فراورده های آنکوژنی و عوامل بازدارنده تومور در تنظیم و تعدیل اتوفاژ :
مسیر PI3K - AKT – mTOR شاید عمدتا با مسیر سیگنال دهی در سرطان های انسانی فعال شده باشد .دو مکانیزم عمدتا مشاهده شده اصلاح P13K- Akt –m TOR در سلول های سرطانی عبارتن از فعال سازی دریافت کننده کینازتریوزین و جهش ساختار اجزاء خاص مسیر سیگنال دهی . این مسیر عبارت است از سیستم هدایت سیگنال اصلی که سیگنال ها را از فاکتور های رشد – مواد مغذی و انرژی برای تنظیم رشد سلول و تکثیر از طریق فرایند های سلولی مختلف هدایت میکند .
کمپلکس (mTORC1 ) mTOR1 عامل اصلی تنظیم کننده اتوفاژ بوده که به صورت ابزار مولکولی اتوفاژ وارد عمل میشود . این کمپلکس به سیگنال های بالایی متصل شده که بازدارنده اتوفاژ از طریق AKT هستند . در شرایط سرشار از مواد غذایی mTORC1 فسفریل دار کردن ULK2 , ULK1 ( 2 نمونه از 5 همولوگ Atg1 در انسان )و mAtg13 و بازدارندگی آغاز اتوفاژ را به عهده داشته که با این حال بر اساس غیر فعال شدن mTORC1 با فعال شدن ULK2 , ULK1 اتوفاژ صورت می گیرد
پروتئین های خانواده BCL-2
مولکول های مهم دیگر در تنظیم اتوفاژ Beklin1 میباشد . Beklin1 ارتولوگ جانوران Atg6 / vps30 در مخمر ها می باشد . این مولکول بارده III p13k (p13kc3 ) vps34 برای تشکیل غشاء دو گانه اتوفاژی اولیه اتوفاژو فر ها واکنش برقرار میکنند .
Beklin1 در به کار گیری دوباره پروتئین اتوفاژ از قبیل UVRAG ( ژن های مقاوم در برابر پرتوهای UV ) و Ambra1 ( مولکول های فعال سازی اتوفاژ تنظیم شده با Beclin1 ) و Bif1 ( Endophillin B1 ) و Barkor ( عامل تنظیم کننده اصلی اتوفاژ بوسیله Beclin1 ) تا اتوفاژور برای بازدارندگی و فقط اتوفاژ نقش دارد . Beclin1 نخست جدا شده و به صورت غده مرکب بافت لنفاوی / سرطان سلول B (BCL-2 ) با پروتئین واکنش میدهد . این عامل متشکل از 3 همولوگ BCL-2 ( BH3 ) موجود در بسیاری از پروتئین های خانواده BCL2 بوده که در واکنش با BCL-2 و BCL-XL لازم و ضروری است .
پروتئین های خانواده BCL-2 نقش دو گانه ای در تنظیم اتوفاژ بر عهده دارند . انکوپروتئین های ضد آپوپتوز از قبیل BCL-W , BCL-XL , BCL-2 و MCL-1 قادر به بازدارندگی اتوفاژ بوده در حالیکه پروتئین های صرف BH3 پیشبرنده اپوپتوز از قبیل Puma , NOXa , Bik , Bad , BN/p3 و BimEL اتوفاژ را ایجاد میکنند . در موش و انسان Beclin 1 به لحاظ ساختاری با پروتئین های ضد اپوپتوز واکنش میدهند .
واکنش BCL-2 / BCL-XL با کمپلکس Beclin 1 / vps34 فعالیت p13kc3 /vps34 را کاهش میدهد در حالیکه بخش BH3 پروتئین های صرف BH3 مثل پروتئین های Bad بطور کلی تخریب بازدارندگی واکنش Beclin 1 و BcL-2/BCLXl و در نتیجه اتوفاژ را به عهده دارند .
در حال حاضر کیناز 1 انتهای –N c-jun ( JNK1 ) یک پروتئین کیناز فعال شده میتوژنی واسطه فسفریل دار شدن BCL-2 و بازدارندگی فعالیت آن برای پیوند Beclin 1 و تسهیل اتوفاژ در طول محرومیت مواد مغذی میباشد . JNK همچنین به صورت یک عامل بازدارنده تومور در طول فعالیت محدود کننده تبدیل القاء شده RAS در محیط زنده محسوب میشود . علاوه بر این جهش های ژنیبرای کیناز 4 فعال شده با میتوژن یک عامل فعال کننده JNK در انواع سرطان های پانکراس – سینه – روده - ریه و پروستات متداول میباشد . همچنین دخالت JNK در پیشرفت تومور به عنوان یک مسئله بحث انگیز باقی مانده است . فعال سازی JNK اتوفاژ انجام شده با Beclin 1 نقش آن را در بازدارندگی تومور نشان میدهد . دیگر عوامل بازدارنده تومور که تنظیم مثبت فعالیت Beclin1 را بر عهده دارد .DAPK ( پروتئین کیناز عامل مرگ ) به طور فیزیکی با Beclin 1 و فسفاتهای Beclin1 بر Thr119 یک موقعیت اساسی در بخش BH3 , Beclin1 واکنش داده و موجب افزایش جداسازی Beclin1 از بازدارنده های آن یعنی BCL-X و در نتیجه اتوفاژ میشود
PTEN
عامل توقف تومور و دومین ژن توقف کننده تومور جهش شده در سرطان های انسان محسوب میشود . عملکرد اولیه PTEN مخالف p13k از طریق فعالیت فسفاتاز لیپید موجود با فسفریل دار کردن ptdlns – 3 , 4 , p2 و ptdlns – 3 , 4 , 5 , p3 در موقعیت D3 است . ظاهر شدن اکتوپن ژن وحشی PTEN القاء توقف رشد G1 و anoikis و آپوپتوز یا اتوفاژ وابسته به اهداف انسداد کننده سیگنال دهی mTOR یا BCL-2 / BCL- XL را بر عهده داشته در حالیکه ژن سیتوپلاسمی بازدارندگیسطوح اتوفاژ مستقل از فعالیت نسخه برداری انرا موجب میشود .
مسیر RB- E2F1 و CDK1s ( بازدارنده های کیناز وابسته به سیکلین ) و RB اولین عامل توقف تومور شناسایی شده می باشد . در ابتدا نقش بازدارندگی تومور RB عمدتا به نقش اصلی ان در تنظیم سیکل سلولی ارتباط داشته که در آن RB توقف سلول ها در فاز G1 از طریق اتصال و بازدارندگی فاکتورهای نسخه برداری E2F را بر عهده دارد .
با وجود این اکنون تصور میرود RB علاوه بروظیفه توقف چرخه سلولی نقش های سلولی بسیاری دارد از جمله کنترل تقسیم سلولی در طول مرحله تشکیل جنین و در بافتها ی رشد یافته تنظیم اپوپتوز – حفظ بازداری واقعی چرخه سلولی و حفظ پایداری کروموزومی . غیر فعال شدن RB در بسیاری از سرطان ها مشاهده شده است . در تومور ها با ژن RB نوع ریسکی RB غالبا بواسطه عدم تولید فعال کننده ها همچون پروتئین (p16) P16LNK4a و تولید بیش از حد بازدارنده ها از جمله سیکلین D1 و cdk4 غیر فعال میشود .
RB همچنین هدف ویروس های تومور DNA نیز می باشد که سرطان را موجب میشود به عنوان مثال در سرطان گردن و آماس سرطانی سلول پولکی ( سلول ها شبیه به پولک ماهی ) سر و گردن تشکیل تومور ها تا حدودی بواسطه غیر فعال شدن RB از طریق تولید انکوپروتئین E7 با ورم و بر آمدگی پوستی انسان شروع میشود .
اولین نشانه مبنی بر این که RB به اتوفاژ های ارائه شده در گزارش مربوط میشود نشان می دهد که p27(kip1) فعال کننده RB زمانیکه بیش از حد در سلول ها ی غدد مغزی تولید میشود اتوفاژ را موجب می گردد . علاوه بر این زمانیکه سلول ها کمبود گلوکز را متحمل میشوند p27 در جریان پایین Thr198 مسیر و گذرگاه حساس به انرژی LKB1 – AMPK فسفردار میشود . فسفریلاسیون و فسفردار شدن p27 موجب پایدار سازی p27 گشته و امکان زنده ماندن سلول ها را در پی توقف فعالیت عامل رشد و تنش متابولیک از طریق اتوفاژ ها فراهم می اورد .
P27 و p16 که هر دو فعال کننده های RB می باشند القاء اتوفاژ ها را شیوه وابسته به RB نشان داده اند . علاوه بر این احیاء و تجدید تولید RB در سلول های RB-null اتوفاژ ها را موجب می گردد . با وجود این زمانیکه E2F1 هدف بازداری اصلی نقش RB همراه با RB در سلول ها تولید میشود با اتوفاژ ها به واسطه گری RB مخالفت می کند و اپوپتوز را موجب میگردد و ژن های جهش RB که قادر به پیوند با E2F نبوده نمی توانند باعث اتوفاژ ی شوند . در نتیجه RB از طریق بازداری فعالیت E2F1 اتوفاژی را موجب میشوند .
به عنوان یک دلیل تایید کننده این فرایند BCL-2 که توسط E2F1 فعال میشود و از طریق پیوند با Beclin 1 از اتوفاژی ممانعت می کند بواسطه فعالیت RB رو به پایین تنظیم میشود . بنابر این همانطور که این دو پروتئین نقش های مخالفی را در تنظیم چرخه سلول و مرگ سلولی برنامه ریزی شده ایفا می نمایند و آنها در تنظیم اتوفاژ ها نیز علیه یکدیگر عمل میکنند .
با وجود این E2F1 بیش از 2000 ژن را به طور سرتاسری فعال میسازد و نقش E2F1 در تنظیم نسخه برداری شدیدا وابسته به قشر مخ میباشد . علاوه بر این RB با بیش از 200 پروتئین بر هم کنش می دهد در نتیجه نقش RB-E2F1 در تنظیم اتوفاژ ها میتواند منحنی باشد . به عنوان مثال زمانیکه سلول ها کاهش اکسیژن بافت را متحمل میشوند ظاهرا RB اتوفاژی با واسطه گری عامل موجب شونده کمبود اکسیژن بافت را از طریق تضعیف القاء Bnip3 توسط E2F1 به صورت منفی تعدیل می کند . فعال سازی سرتاسری ضعیف E2F1 ژن های وابسته به اتوفاژی در سیستم تولید E2F1 در اثر مصرف دارو مشاهده شده است . اخیرا گزارش شده است که اتوفاژی در طول دوره پیری فعال میشود و اینکه ممکن است فرایند کسب فنوتیپ پیری را واسطه گری می کند در نتیجه با توجه به نقش حساسی که CDKis و RB در طول پیری سلولی ایفا میکنند احتمالا بین اتوفاژی ایجاد شده بواسطه این مولکول ها و پیری سلول ها ارتباطی وجود دارد .