اتـــاق زیست

تشکیل سلولهای خونی ازهمانژیوبلاست

 

چکیده :

درک اینکه سلولهای خونی چگونه تشکیل می شوند از منظر زیست شناسی حائز اهمیت است همچنین در درمان بیماریهای خونی قابل استفاده است ومنجر به شناخت روشهای جدید برای تولید سلولهای بنیادی خونساز  (HSCs) می شود .

یابرای تولید دیگر انواع سلولهای خونی از سلولهای بنیادی جنینی  یا   سلولهای پرتوان القایی قابل استفاده است.

علاوه براین بیشتر فاکتورهای کلیدی رونویسی تنظیم کننده تکوین سلولهای خونی ابتدایی در انواع مختلف سرطان خون در گیر هستندودرک عملکرد آنها در طول تکوین طبیعی می تواند کمک به مقایسه بهتر در عملکرد آنها درطول خونسازی غیر طبیعی در سرطان بکند.

در این review ما درباره یافته های امروزمان در رابطه با تکوین خون از ابتدایی ترین پیش ساز هماتوپویتیک یعنی همانژیوبلاست که یک پیش ساز برای اجداد سلولی هماتوپوپیتیک و اندوتلیالی است بحث می کنیم .

مقدمه :

Hemangioblast

در اندامهای مهره دارمشاهدات که اجداد هماتوپویتیک و اندوتلیالی  باهم ودر  مکان آناتومیکی یکسانی تولید می شوند منجر به فرضیه ای در یک قرن پیش  شد که این سلولها از یک جد مزودرمی مشترک تولید می شوند به نام همانژیوبلاست .

تجمع سلولهای خونی بالغ اولیه ،اریتروسیت های ابتدایی ،با سلولهای اندوتلیال  ساختارهای کیسه زرده جزایر خونی نامیده می شوند .

این اریتروسیت های ابتدایی به طور موقتی تولید شده اند و این جریان آغازین ، به عنوان خونسازی اولیه تعریف شده که با تولید اجداد هماتوپویتیک معینی دنبال شده .

مطالعات اخیر نشان می دهد که جریان ابتدایی خونسازی تولید بعضی مگاکاریوسیتها وماکروفاژها را شامل می شود.

تکوین یک مدل آزمایشگاهی کیسه زرده در آزمایشگاه در شناسایی همانژیوبلاست در محیطزنده بسیارمهم است .

این مدل روی توانایی سلولهای بنیادی جنینی در تمایز  یک گروه بزرگ انواع سلولی شامل پیش سازهای خونی درآزمایشگاه پایه گذاری شده .

گروه Gordon keller یک پیش ساز را شناسایی کردند که آن را

blast colony forming cell (BL-CFC)

نامیدند که تشکیل یک کلنی بلاست را می دهد شامل هردو سلولهای اندوتلیالی و هماتوپویتیک که معادل آزمایشگاهی همانژیوبلاست را بیان می کند .

BL-CFC فاکتور رشد مجرای اندوتلیالی و مارکر مزودرمی Brachyury رابیان می کند .

با استفاده از این دومارکر گروه Keller در نهایت همانژیوبلاست را در in vivoدر گاسترولاسیون جنین های موشی ردیابی کردند .

این پیش ماده عمدتا در خط ابتدایی جنین جای دارد که دریک دوره کوتاه زمانی قابل شناسایی است.

این کار متعاقبا با شناسایی همانژیوبلاست در جنین زبرافیش با استفاده از سیستم ردیابی سلولی گسترش یافت.

این عقیده که هر جزیره خونی توسط یک همانژیوبلاست تولید شده اخیرا توسط ueno et al.به بحث گذاشته شد .یک آزمایش ردیابی سلولی اجدادی نشانگر این بود که جزایر خونی شامل خون و سلولهای اندوتلیال از منشا های clonal متفاوت هستند .

این یافته جدید بیان می کند که همانژیوبلاستها بطور مستقیم ازجزایر خونی  کیسه زرده نیستند .

این مرتبط با مشاهداتی است که پیش سازهای همانژیوبلاست در خط ابتدایی یافت می شوند بیان شده که تعهد هماتوپویتیک و اندوتلیال ازاین پیش سازها قبل از اینکه همانژیوبلاستها به جزایر خونی برسند اتفاق می افتد .

نظریه همانژیوبلاست با ادعایی که سلولهای هماتوپویتیک اغلب از سلولهای  Flk1- ایجاد می شوند مبارزه کرد تا زمانیکه سلولهای اندوتلیال از سلولهای Flk1+  به وجود آمدند .به هرحال این نتیجه با مطالعه اخیر رد شد که با استفاده از یک سیستم ردیابی ساده تر نشان دادکه اغلب سلولهای

 

هماتوپویتیک جزایر خونی و سلولهای هماتوپویتیک مقیم مغز استخوان بالغ زاده های سلولهای بیان کننده ی Flk1 هستند .

 

گرچه عقیده همانژیوبلاست معمولا به خونسازی جنینی مربوط است اما شواهدی برای حضور چنین پیش سازی در بزرگسالان وجود دارد خصوصا در انسانها .

ادامه دارد...

آب و هوای ماداگاسکار

معمولا ماداگاسکار دو فصل دارد : یک فصل گرم بارانی از نوامبر تا آیپریل و یک فصل خنک تر و خشک از می تا اکتبر .

 ساحل شرقی مرطوب ترین نقطه جزیره است که جنگل ها ی انبوه جزیره در آن منطقه قرار دارد .  این منطقه همچنین به صورت دوره ای توسط طوفان های گرمسیری و تندبادها تخریب می شود .

 مناطق مرتفع مرکزی به مراتب خنک تر و خشک تر و محل کشاورزی ماداگاسکار مخصوصا برنج هستند .

ساحل غربی محل جنگل های خزان کننده است .

جنوب شرقی ماداگاسکار خشک ترین آب و هوای جزیره را دارد .

 

اکولوژی ماداگاسکار

ماداگاسکار به عنوان یک کانون تنوع زیستی در جهان "در نظر گرفته می شود

 ماداگاسکار در مقایسه با سایر نقاط روی زمین ، دارای تعداد زیادی از گونه های موجودات زنده (گیاهان ، جانوران ، قارچها ، و غیره) می باشد ، که اکثر آنها را در هیچ جای  کره زمین نمی توان یافت .

حدود 12000 گونه گیاهی شناخته شده در ماداگاسکار وجود دارد ،

 80 ? از گونه ها ، و 9 خانواده گیاهی وجود دارد که تنها در ماداگاسکار یافت می شوند (یعنی ، آنها بومی می باشند ) .

دانشمندان فکر می کنند دو دلیل برای این تنوع شگفت انگیز (گوناگونی حیات) در جزیره ماداگاسکار وجود دارد.

 اول اینکه ، ماداگاسکار حدود 160 میلیون سال از قاره آفریقا جدا شده است و حدود 90 میلیون سال از هند و استرالیا جدا شده است.

 دوم اینکه ، جزیره دارای 7 منطقه مختلف زیستی (انواع زیستگاه) می باشد از جنگل های استوایی گرفته تا مناطق بیابانی.

این امر به دلیل ساختار چشم انداز و بادهای گرمسیری‌ جنوب شرقی رخ داد.

این دو دلیل این امکان را به موجودات می دهند که وقت کافی و زیستگاه های متفاوت زیادی برای سازگاری داشته باشند ( و موجب تنوع گونه های گیاهی و جانوری می شود).

این یکی از معدود نقاط زمین می باشد ، که در آن گونه های جدید پستانداران هنوز هم یافت می شوند. ماداگاسکار گوهر زیستی است.

مردم ماداگاسکار

بعضی انسان شناسان بر این باورند که برای اولین بار اندونزی ها 2000 سال پیش در این جزیره ساکن شدند نه سیاهان آفریقا و مردم افریقا دیرتر به آنجا وارد شدند . عده دیگری هم عقیده دارند که مردم ماداگاسکار از نسل اندونزی ها و آفریقایی هستند که قبل از آمدن به این جزیره دورافتاده با هم مخلوط شده اند .

 با این وجود بیشتر متخصصان بر این باورند که ساکنان ماداگاسکار اخیرا به این جزیره وارد شده اند  ( هیچ نشانه ای از عصر حجر در ماداگاسکار وجود ندارد) و مهاجرت های بعدی باعث مخلوط شدن گروهای دیگری (مانند عربها و هندیها) شده است . قویترین وجه مشترک مالاگاسی ها زبان مشترک آنان است.

مشکلات زیست محیطی ماداگاسکار

1-  ازبین رفتن جنگل ها و زیستگاه ها

2 -  آتش های کشاورزی

3 -  فرسایش و از بین رفتن خاک

4 - بهره برداری بیش از حد از منابع زنده شامل شکار و جمع آوری بیش از حد گونه ها از حیات وحش

5 - معرفی گونه های خارجی

حفاظت از محیط زیست ماداگاسکار

درحالیکه ماداگاسکار مشکلات زیست محیطی دارد، تعداد زیادی از مردم برای حفاظت از جنگل ها و موجوداتبومی آن تلاش میکنند.

 امروزه ماداگاسکار یکی از بهترین سیستم ها را در بین پارک های حیات وحشآفریقا دارد و برای جذب اکوتوریست ها تلاش میکند. اکوتوریست ها کسانی هستند که به طبیعت و فرهنگبومی علاقه مندند و میخواهند کمترین تاثیر را بر محیط زیست داشته باشند.

اکوتوریسم با بوجودآوردنموقعیت شغلی مانند: راهنما، آشپز و باربر برای مردم محلی می تواند به اقتصاد ماداگاسکار کمک کند و درعین حال منبعی باشد برای بدست آوردن بودجه برای تلاش های حفاظتی.

 

 

نگاه کلی به ماداگاسکار :

 ماداگاسکار در نزدیکی ساحل شرقی جنوب افریقا در اقیانوس هند قرار گرفته است به عنوان چهارمین جزیره بزرگ دنیا ، این جزیره از فرانسه بزرگتر و از تگزاس کوچکتر است .

   در حدود 150 میلیون سال پیش ماداگاسکار از افریقا جدا شده است .

  به همین دلیل بیشتر گیاهان و جانوران موجود در این جزیره در هیچ کجای دیگر یاقت نمی شود .

به دلیل دور افتادن این جزیره ، تا حدود 2000 سال پیش ماداگاسکار خالی از سکنه بود .

 مالاگاسی ها ، مردم بومی این جزیره از نسل اندونزی هایی هستند که با گذاشتن از اقیانوس هند به این جزیره آمدند .

 عرب ها و افریقایی ها بعدها به جزیره آمدند و تاثیر زیادی بر فرهنگ جزیره گذاشتند .

 جغرافیا ماداگاسکار

کمی بزرگتر از کالیفرنیا ،

 ماداگاسکار چهارمین جزیره بزرگ دنیا بعد ازگرینلند ، گینه نو و بورنیو است

 با قرار گرفتن در غرب اقیانوس هند ، ماداگاسکار دورترین نقطه ای است که کسی می تواند به آن از امریکا سفر کند . پرواز به آنتاناناریو ، پایتخت ماداگاسکار مسافتی حدود 11000 مایل یا 17700 کیلومتر می باشد و حداقل 23 ساعت طول می کشد .

×        این منطقه ساحلی کم ارتفاع کشور راهی به فلات مرکزی دارد.

 

ماداگاسکار را می توان به 5 منطقه جغرافیایی تقسیم کرد که عبارتند از :

1 - سواحل شرقی Massif Tsaratanana

2 - ارتفاعات مرکزی : در عرض جزیره امتداد داشته و ارتفاع آن بین 2600 تا 5800 فوت می باشد .

3 - سواحل غربی

4 - جنوب غربی

5 - تساراتانانا مسیف در شمال : مرتفع ترین کوه های جزیره را شامل می شود .

 بالاترین ارتفاعات به موازات سواحل شرقی می باشد ، در حالی که شیب زمین به تدریج به طرف سواحل غربی بیشترمی شود.

برجسته ترین ویژگی در ساحل شرقی جزیره توسط شبه جزیره ماسوالا ((Masoala  شکل گرفته است .

ویژگی برجسته ارتفاعات مرکزی ، یک کافت دره (دره نشستی) است که از شمال به جنوب جاری می باشد ، که در شرق آنتاناناریوو واقع شده و شامل Alaotra  Lac

ماداگاسکار معمولا " جزیره بزرگ قرمز " نامیده می شود و این به این خاطر است که خاک آن قرمز رنگ است که برای کشاورزی نامناسب است .

 همچنین تشکیلات جالبی از سنگ آهک در غرب و شمال ماداگاسکار وجود دارد .

 این تشکیلات که با نام tsingy شناخته می شوند در اثر بارندگی طی سال ها که باعث ساییده شدن سنگ آهک شده ، به وجود آمده اند . 

 

فراورده های آنکوژنی و عوامل بازدارنده تومور در تنظیم و تعدیل اتوفاژ :

مسیر PI3K  - AKT – mTOR شاید عمدتا با مسیر سیگنال دهی در سرطان های انسانی فعال شده باشد .دو مکانیزم عمدتا مشاهده شده اصلاح P13K- Akt –m TOR  در سلول های سرطانی عبارتن از فعال سازی دریافت کننده کینازتریوزین و جهش ساختار اجزاء خاص مسیر سیگنال دهی  . این مسیر عبارت است از سیستم هدایت سیگنال اصلی که سیگنال ها را از فاکتور های رشد – مواد مغذی و انرژی برای تنظیم رشد سلول و تکثیر از طریق فرایند های سلولی مختلف هدایت میکند .

کمپلکس (mTORC1 ) mTOR1   عامل اصلی تنظیم کننده اتوفاژ بوده که به صورت ابزار مولکولی اتوفاژ وارد عمل میشود . این کمپلکس به سیگنال های بالایی متصل شده که بازدارنده اتوفاژ از طریق AKT  هستند . در شرایط سرشار از مواد غذایی mTORC1  فسفریل دار کردن ULK2 ,   ULK1 ( 2 نمونه از 5 همولوگ Atg1 در انسان )و mAtg13 و بازدارندگی آغاز اتوفاژ را به عهده داشته که با این حال بر اساس غیر فعال شدن mTORC1  با فعال شدن ULK2 , ULK1  اتوفاژ صورت می گیرد

پروتئین های خانواده BCL-2   

مولکول های مهم دیگر در تنظیم اتوفاژ Beklin1 میباشد . Beklin1 ارتولوگ جانوران Atg6 / vps30  در مخمر ها می باشد . این مولکول بارده III    p13k (p13kc3 ) vps34    برای تشکیل غشاء دو گانه اتوفاژی اولیه اتوفاژو فر ها واکنش برقرار میکنند .

Beklin1  در به کار گیری دوباره پروتئین اتوفاژ از قبیل UVRAG  ( ژن های مقاوم در برابر پرتوهای UV ) و Ambra1  ( مولکول های فعال سازی اتوفاژ تنظیم شده با Beclin1 ) و Bif1  ( Endophillin  B1  ) و Barkor  ( عامل تنظیم کننده اصلی اتوفاژ بوسیله Beclin1  ) تا اتوفاژور برای بازدارندگی و فقط اتوفاژ نقش دارد . Beclin1  نخست جدا شده و به صورت غده مرکب بافت لنفاوی / سرطان سلول B  (BCL-2  ) با پروتئین واکنش میدهد . این عامل متشکل از 3 همولوگ BCL-2  ( BH3 ) موجود در بسیاری از پروتئین  های خانواده BCL2  بوده که در واکنش با BCL-2  و BCL-XL لازم و ضروری است .

پروتئین های خانواده BCL-2 نقش دو گانه ای در تنظیم اتوفاژ بر عهده دارند . انکوپروتئین های ضد آپوپتوز از قبیل  BCL-W  ,  BCL-XL ,   BCL-2  و MCL-1  قادر به بازدارندگی اتوفاژ بوده در حالیکه پروتئین های صرف BH3  پیشبرنده اپوپتوز از قبیل Puma ,  NOXa , Bik ,  Bad ,  BN/p3   و BimEL  اتوفاژ را ایجاد میکنند . در موش و انسان Beclin 1  به لحاظ ساختاری با پروتئین های ضد اپوپتوز واکنش میدهند .

واکنش BCL-2 / BCL-XL  با کمپلکس Beclin 1 / vps34  فعالیت p13kc3 /vps34  را کاهش میدهد در حالیکه بخش BH3  پروتئین های صرف BH3  مثل پروتئین های Bad  بطور کلی تخریب بازدارندگی واکنش Beclin 1 و BcL-2/BCLXl و در نتیجه اتوفاژ را به عهده دارند .

در حال حاضر کیناز 1 انتهای –N     c-jun   ( JNK1  ) یک پروتئین  کیناز فعال شده میتوژنی واسطه فسفریل دار شدن BCL-2  و بازدارندگی فعالیت آن برای پیوند Beclin 1  و تسهیل اتوفاژ در طول محرومیت مواد مغذی میباشد . JNK همچنین به صورت یک عامل بازدارنده تومور در طول فعالیت محدود کننده تبدیل القاء شده RAS  در محیط زنده محسوب میشود . علاوه بر این جهش های ژنیبرای کیناز 4 فعال شده با میتوژن یک عامل فعال کننده JNK در انواع سرطان های پانکراس – سینه – روده  - ریه و پروستات متداول میباشد . همچنین دخالت JNK در پیشرفت تومور به عنوان یک مسئله بحث انگیز باقی مانده است . فعال سازی JNK  اتوفاژ انجام شده با Beclin 1  نقش آن را در بازدارندگی تومور نشان میدهد . دیگر عوامل بازدارنده تومور که تنظیم مثبت فعالیت Beclin1  را بر عهده دارد .DAPK  ( پروتئین کیناز عامل مرگ ) به طور فیزیکی با Beclin 1  و فسفاتهای Beclin1  بر Thr119  یک موقعیت اساسی در بخش BH3 , Beclin1  واکنش داده و موجب افزایش جداسازی  Beclin1  از بازدارنده های آن یعنی BCL-X  و در نتیجه اتوفاژ میشود 

PTEN

عامل توقف تومور و دومین ژن توقف کننده تومور جهش شده در سرطان های انسان محسوب میشود . عملکرد اولیه PTEN مخالف p13k  از طریق فعالیت فسفاتاز لیپید موجود با فسفریل دار کردن ptdlns – 3 , 4 , p2  و ptdlns – 3 , 4 , 5 , p3  در موقعیت D3  است . ظاهر شدن اکتوپن ژن وحشی PTEN  القاء توقف رشد  G1 و anoikis  و آپوپتوز یا اتوفاژ وابسته به اهداف انسداد کننده سیگنال دهی mTOR  یا BCL-2 / BCL- XL  را بر عهده داشته در حالیکه ژن سیتوپلاسمی بازدارندگیسطوح اتوفاژ مستقل از فعالیت نسخه برداری انرا موجب میشود .

 مسیر RB- E2F1   و CDK1s  ( بازدارنده های کیناز وابسته به سیکلین ) و RB  اولین عامل توقف تومور شناسایی شده می باشد . در ابتدا نقش بازدارندگی تومور RB  عمدتا به نقش اصلی ان در تنظیم سیکل سلولی ارتباط داشته که در آن RB توقف سلول ها در فاز G1  از طریق اتصال و بازدارندگی فاکتورهای نسخه برداری E2F  را بر عهده دارد .

با وجود این اکنون تصور میرود RB علاوه بروظیفه توقف چرخه سلولی نقش های سلولی بسیاری دارد از جمله کنترل تقسیم سلولی در طول مرحله تشکیل جنین و در بافتها ی رشد یافته تنظیم اپوپتوز – حفظ بازداری واقعی چرخه سلولی و حفظ پایداری کروموزومی . غیر فعال شدن RB  در بسیاری از سرطان ها مشاهده شده است . در تومور ها با ژن RB  نوع ریسکی RB  غالبا بواسطه عدم تولید فعال کننده ها همچون پروتئین (p16) P16LNK4a و تولید بیش از حد بازدارنده ها از جمله سیکلین D1  و cdk4  غیر فعال میشود .

RB  همچنین هدف ویروس های تومور DNA  نیز می باشد که سرطان را موجب میشود به عنوان مثال در سرطان گردن و آماس سرطانی سلول پولکی ( سلول ها شبیه به پولک ماهی ) سر و گردن تشکیل تومور ها تا حدودی بواسطه غیر فعال شدن RB  از طریق تولید انکوپروتئین E7  با ورم و بر آمدگی پوستی انسان شروع میشود .

اولین نشانه مبنی بر این که RB  به اتوفاژ های ارائه شده در گزارش مربوط میشود نشان می دهد که p27(kip1)  فعال کننده RB  زمانیکه بیش از حد در سلول ها ی غدد مغزی تولید میشود اتوفاژ را موجب می گردد . علاوه بر این زمانیکه سلول ها کمبود گلوکز را متحمل میشوند p27  در جریان پایین Thr198 مسیر و گذرگاه حساس به انرژی LKB1 – AMPK  فسفردار میشود . فسفریلاسیون و فسفردار شدن p27 موجب پایدار سازی p27 گشته و امکان زنده ماندن سلول ها را در پی توقف فعالیت عامل رشد و تنش متابولیک از طریق اتوفاژ ها فراهم می اورد .

P27 و p16  که هر دو فعال کننده های RB  می باشند القاء اتوفاژ ها را شیوه وابسته به RB  نشان داده اند . علاوه بر این احیاء و تجدید تولید RB  در سلول های RB-null اتوفاژ ها را موجب می گردد  . با وجود این زمانیکه E2F1  هدف بازداری اصلی نقش RB  همراه با RB  در سلول ها تولید میشود با اتوفاژ ها به واسطه گری RB مخالفت می کند و اپوپتوز را موجب میگردد و ژن های جهش RB  که قادر به پیوند با E2F  نبوده نمی توانند باعث اتوفاژ ی شوند . در نتیجه RB  از طریق بازداری فعالیت E2F1 اتوفاژی را موجب میشوند .

به عنوان یک دلیل تایید کننده این فرایند BCL-2  که توسط E2F1 فعال میشود و از طریق پیوند با Beclin 1  از اتوفاژی ممانعت می کند بواسطه فعالیت RB رو به پایین تنظیم میشود . بنابر این همانطور که این دو پروتئین نقش های مخالفی را در تنظیم چرخه سلول و مرگ سلولی برنامه ریزی شده ایفا می نمایند و آنها در تنظیم اتوفاژ ها نیز علیه یکدیگر عمل میکنند .  

با وجود این E2F1  بیش از 2000 ژن را به طور سرتاسری فعال میسازد و نقش E2F1  در تنظیم نسخه برداری شدیدا وابسته به قشر مخ میباشد . علاوه بر این RB با بیش از 200 پروتئین بر هم کنش می دهد در نتیجه نقش RB-E2F1  در تنظیم اتوفاژ ها میتواند منحنی باشد . به عنوان مثال زمانیکه سلول ها کاهش اکسیژن بافت را متحمل میشوند ظاهرا RB  اتوفاژی با واسطه گری عامل موجب شونده کمبود اکسیژن بافت را از طریق تضعیف القاء Bnip3  توسط E2F1 به صورت منفی تعدیل می کند . فعال سازی سرتاسری ضعیف E2F1  ژن های وابسته به اتوفاژی در سیستم تولید E2F1  در اثر مصرف دارو مشاهده شده است . اخیرا گزارش شده است که اتوفاژی در طول دوره پیری فعال میشود و اینکه ممکن است فرایند کسب فنوتیپ پیری را واسطه گری می کند در نتیجه با توجه به نقش حساسی که CDKis  و  RB  در طول پیری سلولی ایفا میکنند احتمالا بین اتوفاژی ایجاد شده بواسطه این مولکول ها و پیری سلول ها ارتباطی وجود دارد .

 

P53

ژن TP53  در بیش از 50 درصد موارد سرطان در انسان دارای جهش بوده که از جمله ژن های جهش دار شده سرطانی محسوب میشود .

TP53 با رمز گذاری پروتئین بازدارنده تومور شناخته شده یعنی P53  نقش مهمی در واکنش های سلولی نسبت به فشار های متعدد را بر عهده دارد . بر اساس اکتشافات صورت گرفته P53  از تعداد فعالیت های مولکولی به مراتب بیشتری برخوردار است بنابر این دلیل این ژن عمدتا نه تنها به عنوان محافظ ژنوم بلکه بعنوان عامل تنظیم کننده پالیوتروپیک واکنش های سلولی متعدد شناخته شده می باشد .

بررسی های تحقیقاتی اخیر حاکی از آنست که در تنظیم اتوفاژ با مسیر p53  نقش p53  وابسته به استقرار پروتئین سلول فرعی است از این روp53 هسته ای تسهیل اتوفاژ و p53 سیتوپلاسمی بازدارندگی اتوفاژ را به عهده دارند

P53  به عنوان یک عامل نسخه برداری – جابجایی اهداف متعدد تحریک کننده اتوفاژ عمدتا از طریق بازدارندگی عامل تنظیم کنندگی منفی اتوفاژ TORm را موجب میشود . این اهداف شامل PTEN و AMPK و TSC2  و استرین 1 و استرین 2 می باشد .AMPK فسفریل دلر کردن پروتئین های کمپلکس TSC1, TSC2  در راستای تنظیم فعالیت mTOR را بر عهده دارد علاوه بر این استرین 1 و استرین 2 مستقیما به AMPK  متصل شده و موجب فسفریل دار شدن TSC2  و فعال سازی و بازدارندگی بعضی از فعالیت های mTOR  و در نتیجه اتوفاژ میشود .

ژن p53  همچنین ایجاد اتوفاژ به طور مستقیم از طریق تنظیم نسخه برداری DRAM  (عامل تنظیم کننده اتوفاژ تنظیم کننده آسیب ) پروتئین لیزوزوم القاء کننده ماکرو اتوفاژ را به عهده دارد در نهایت پروتئین های BH3 , BAD ,   Bax , Bnip3 و Puma  که همه آنها بوسیله ژن p53  منتقل میشوند نقش اتوفاژی بیشتر از طریق ناپایدار کردن واکنش های بازدارندگی بین BCL-2 /BCL –XL وbeclin 1  را دارا میباشند .

همانگونه که بیش از این نیز اشاره کردیم در مقایسه با فعالیت های هسته ای p53 به نظر میرسد که p53  سیتوپلاسمی عامل بازدارندگی اتوفاژ پایه در سلول های انسان  - موش  و حشرات بوده که نقش p53  در کنترل سطح اتوفاژ پایه را نشان میدهد . علاوه بر این در اختیار داشتن طیف گسترده ای از سلول های p53 موجب توقف اتوفاژ میشود . این اثر در سلول های تشریح شده که عدم وابستگی به جابجایی موقعیت هسته را نشان میدهند متناقض است . نکته جالب توجه انکه برخی ژن های p53 جهش کننده توانایی خود را برای بازدارندگی اتوفاژ حفظ میکنند بدین ترتیب ژن های جهش کننده p53  که فعالیت و قابلت جابجایی خود را از دست داده اند و یا قادر به پیوند با غشاء خانواده Bcl2  و یا DNA  نیستند هنوز هم توانایی توقف اتوفاز پایه را دارند . در صورت کمبود مواد غذایی شدید تواناییژن های p53  نیز کاهش یافته و جریان اتوفاژی احتمالی تا پشتیبانی بقاء سلول های سرطانی از طریق تنظیم LC3 پس از عملیات نسخه برداری پیش میرود .

به طور خلاصه ژن p53  کنترل دو سویه اتوفاژ را بر اساس موقعیت سلول جانبی آن را بر عهده دارد در واکنش به فشار های متعدد ژن p53 هسته ای موجب اتوفاژ از طریق تنظیم ژن های اتوفاژی و درگیر کردن آنها در سرطان می شود .در این مقاله به بحث و بررسی پیرامون ارتباط اتوفاژ با پیشرفت سرطان و توسعه آن و نقش احتمالی اتوفاژ در درمان سرطان می پردازیم .