سفارش تبلیغ
صبا
Epigenetic reprogramming: roads to pluripotency (شنبه 96/7/8 ساعت 7:56 عصر)

 

Abstract  :


در موجودات پر سلولی بیان افتراقی ژن از یک ژنوم مشترک یک مطالعه پایه ای در مورد اپی ژنتیک است.

در طول تمایز سلول های بنیادی ویژگی منحصر به فرد خود را در حفظ پر توانی سلولی و خود نوزایی برای تبدیل به انواع مختلف سلول ها را پس از دریافت سیگنال های محیطی خاص نشان می دهند.

این فرایندها نمونه هایی از نقش مهم اپی ژنتیک در تعدیل میان ژن های مشترک و فراهم کردن ارتباط بین ژنوتیپ و فنوتیپ است.

(Crosstalk between microRNA and Epigenetic  Regulation in Stem Cells- Keith Szulwach, Shuang Chang, and Peng Jin-Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010)

 

تنظیمات اپی ژنتیکی مکانیسمی را پیشنهاد می دهد که بدون این ها در توالی نوکلئوتیدهای ملکول های DNA تغییری صورت گیرد، در بیان الگوهای ژنی تغییر صورت گیرد.

 (EPIGENETIC REGULATION OF PLURIPOTENCY- Eleni M. Tomazou and Alexander Meissner - 2010 Landes Bioscience and Springer Science+Business Media)

 

 

عوامل اصلی کنترل بیان ژن در طی رشد و نمو سلول ها مربوط به مکانیسم های اپی ژنتیکی شامل:

1- تغییرات در سطح هیستون                          2- متیلاسیون  DNA       

3 - تنظیمات وابسته به RNAهای غیرکد شونده   4- غیر فعال شدن کروموزوم x می باشد.

 

در این مقاله، ما علاوه براینکه به توضیحات در مورد این مکانیسم ها می پردازیم، به چند روش مورد اشاره در زمینه برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک مانند:

1-    انتقال هسته سلول های سوماتیک

2-    همجوشی هسته ها یا عصاره سلول ها    

3- القای سلول های پرتوان به وسیله ملکولهای مشخص می پردازیم.

  

 Introduction:

علم اپی ژنتیک مکانیسمی را پیشنهاد می کند که بدون اینکه در توالی نوکلئوتیدهای ملکول DNAتغییر صورت گیرد، در بیان الگوهای ژنی تغییر صورت گیرد.

(EPIGENETIC REGULATION OF PLURIPOTENCY- Eleni M. Tomazou and Alexander Meissner - 2010 Landes Bioscience and Springer Science+Business Media)

 

سلول های بنیادی از توده داخلی سلول های جنینی مشتق می شوند. (ICM)

این سلول ها را که از جنین موش 5/3 روزه در مرحله بلاستوسیت خارج نموده اند، در محیط کشت قرار می دهند. اگر در محیط کشت این سلول ها، فاکتور LIF حضور داشته باشد، توان سلول ها به طور نامحدود باقی می ماند. اگر در محیط کشت این سلول ها، فاکتور LIF نباشد، تمایز سلول های بنیادی به سمت EBs و اجسام شبه جنینی پیش رفته ( توان محدودتر شده) و3 رده سلولی اولیه ( اکتودرم، اندودرم، فرودرم) را ایجاد می کند.

این پروسه به 2 ویژگی خاص اشاره می کند:

1- Self renewal: خودنوزایی بیان می کند که Es توان نامحدودی دارند.

2- Pluripotency: پرتوانی بیان می کند که سلول ها توان خود را برای ایجاد لاین خاصی از سلول ها محدود می کنند.

رده ای که به سلول های سوماتیک، و رده ای که به سلول های جنینی تمایز می یابد. ( در محیط in vitro,in vivo ).

از پتانسیل این سلول ها برای مدل سازی تکوین جنین انسان و تامین ذخیره نامحدودی از سلول های مشتق شده از (hES) برای درمان پیوندی یا تحقیقات دارویی و تکوینی استفاده خواهد شد.

 

Epigenetic modification:

 

 DNA در یوکاریوت ها درون یک کمپلکس پروتئینی به نام کروماتین قرار گرفته است. نوکلئوزوم واحد ساختمانی ساختار کروماتین است.

هر نوکلئوزوم متشکل از اکتامری از پروتئین های هیستونی، 2 ملکول از هریک از هیستون های H4 , H3 , H2B , H2A است.

سپس نوکلئوزوم ها توسط H1 به هم پیچیده می شود. H1 بهصورتDNAرابط در بین نوکلئوزوم ها متصل می شود.

ساختار کروماتین به وسیله عناصر تنظیمی و فاکتورهای وابسته به رونویسی در نقاط خاصی، بیان ژن را تحت تاثیر قرار دهند.

تغییرات هیستون ها و متیلاسیون DNA، دوتا از مهمترین فاکتورهای موثر در ساختار کروماتین هستند.

 

Modulator or chromatin stracture and dynamics

ساختار و دینامیک تعدیل کننده های کروماتینی:

فاکتورهای وابسته به ATP تغییر دهنده ساختار کروماتین مربوط به دسته ای از هیدرولازهای آنزیمی هستند که بین هیستون، DNA قرار می گیرد.

این تغییرات نوکلئوزوم را در جهت سازش و موقعیت یابی سوق می دهد.

فاکتورهایی که باعث بالارفتن توانایی DNA در طول تنظیم ژن و ترجمه می شود، شامل گروهی از SNF | SW1  ,   NuRDMi -2 | CHD   ,   ISW 1   ,   INO 8 است.

هر یک از این فاکتورها در فرایندهای بیولوژیکی شامل تغییر در DNA تنظیم نقاط وارسی، رونوشت برداری از DNA، حفظ تلومرها، جدایی کروموزوم ها و ... نقش دارد.

 

 

Histon modifications:

 

تغییرات هیستونی:

 

پروتئین های هیستونی در ساختار کروماتین نقش کلیدی را در نوکلئوزوم دارند.

تغییرات روی آن ها می تواند باعث برهم خوردن آرایش کروماتین شود.

پروتئین های هیستونی دارای یک دم آمینوترمینال اند که به سمت خارج برآمده شده و دارای یک دُومین کربوکسیل که به شکل کروی ( Globular) در داخل نوکلئوزوم قرار گرفته است.

پروتئین های هیستونی به ویژه در ناحیه دم خود در معرض تغییر شکل های پس از ترجمه قرار می گیرند. که در مجموع تحت عنوان تغییرات هیستونی نامیده می شوند.

این تغییرات شامل استیله و متیله شدن  کوئیتینه شدن اسیدهای آینه لیزین (K)، فسفریله شدن شدن سرین(S) ، ترئونین (T)، متیلاسیون آرژنین(K) می باشد.

پیوستن این زیر مجموعه ها با هم می تواند در فعال کردن یا سرکوب کردن ژن نقش داشته باشند.

آنچه باعث فعال کردن رونویسی و باز کردن نواحی کروماتین می گردد شامل اسیتلاسیون H4K16 , H3K14, H3K9، مونومتیلاسیون و تری متیلاسیون  H3K4و تری متیلاسیون  H3K36 می باشد.

آنچه امروزه به عنوان مکانیسم اصلی مدیفیکاسیون روی ساختار کروماتین مطرح می شود، در نواحی تغییر یافته کروماتین است.

در مبحث تاثیر مدیفیکاسیون ها، اصطلاحی به نام کد هیستونی مطرح می شود.

که به معنی تلفیق چند مدیفیکاسیون مختلف و ارتباط متقابل آن در بروز یک عملکرد بیولوژیکی خاص است.

 

DNA methylation

میتیلاسیون DNA:

مطالعه بر روی میتیلاسیون DNA یکی از بهترین نقاطی است که در زمینه اپی ژنتیک بر روی ملکول DNA موثر است.

میتیلاسیون DNA شامل افزوده شدن گروه میتیل روی بازسیتوزین موجود در نواحی غنی از دی نوکلئوتید CPG در سطح ژنوم می باشد که به جزایر CPG معروف اند.

در پستانداران الگوی میتیلاسیون به طور پایداری توسط آنزیم DNA میتیل ترانسفر (DNMT) حفظ می شود.

این آنزیم در هنگام همانند سازی در صورت میتیله بودن رشته DNA مادری، می تواند رشته تازه ساخته شده را میتیله نماید.

DNA غیرمیتیله به صورت de novo و به وسیله آنزیم های DNMT 3b , DNMT 3aمیتیله می گردد.

میتیلاسیون DNA نقش مستقیمی در تنظیم ساختار کروماتین ایفا می کند.

در مراحل جنین زایی، الگوی میتیلاسیون در سطح ژنوم پاک شده و موج میتیلاسیون جدیدی بعد از مراحل لانه گزینی شکل می گیرد.

پس از لقاح و قبل از اولین تقسیم سلول تخم، ژنوم پدری به طور فعال میتیله می شود.

بعد از اولین تقسیم سلول تخم، به خاطر عدم بیان آنزیم DNMT1 دمیتیلاسیون غیرفعال در ژنوم پدری و مادری رخ می دهد.

ژنوم جنین پیش از لانه گزینی با حضور DNA میتیل ترانسفراز و به صورت denovo، الگوی جدیدی از میتیلاسیون به خود می گیرد. این روند در طی لانه گزینی ادامه خواهد داشت و الگوهای اپی ژنیتیکی متفاوتی در رده های سلولی مختلف شکل می گیرد. بنابراین در راستای عملکرد پرتوانی سلول های بنیادی در ICM، ژنوم این سلول ها، با الگوی ویژه ای برنامه ریزی خواهند شد.

 

 

 

micro RNA:

RNAهای کوچک تنظیم گر بین 21 تا 30 نوکلئوتید طول دارند که از جمله آن ها می توان به micro RNA  ها اشاره کرد. که دارای توالی و ترتیب خاص تنظیم کنندگی برای پس از رونویسی بر روی هزاران mRNA را دارد. در نتیجه در سلول های مختلف باعث ایجاد شکل های گوناگون می گردد.

 micro RNA در تنظیمات اپی ژنتیک در طول نروژنز از سلول های بنیادی حائز اهمیت اند.

 

Adult neural Stem cell and neuregenesis

در بالغین، سلول های بنیادی در بسیاری از بافت های زنده نقش بحرانی را برعهده دارد. که مسئول اصلاح و تعمیر در بافت هاست.

سلول های بنیادی عصبی چندین گروه سلولی اند که دارای نقش هایی است ه آن ها را به وسیله خود نوزایی و تولید از تمایزات سلولی به خصوص در سیستم عصب کسب کرده است.

نروژنز به فرایندی اطلاق می شود که در طی آن از سلول های بنیادی عصبی سلول های عصبی جدید ایجاد می شود. که شامل تکثیر و تعیین سرنوشت از NSCs، مهاجرت و بقای سلول های عصبی جوان و بلوغ آن ها و اجتماعی از نورون های بالغ جدید است.

از زمان کشف نروژنز سلول های بالغ، نروژست ها و زیست شناسان تکاملی به دنبال کشف مکانیسم هایی تنظیمی و عملکرد این فرایند شدند.

عوامل خارجی که سبب خود نوزایی NSC و پرتوانی می باشد شامل، تغییرات پاتولوژی، فیزیولوژی، آندوکرین می باشد.

این مکانیسم های ملکولی منجر به کشف اپی ژنتیک NSC و ایجاد سلول های عصبی جدید از سلول های بالغ عصبی شد.

 

Micro RNA Function in NSCs and Neurogenesis

عملکرد Micro RNA در سلول های بنیادی مغز و نروژنز:

اولین بار به حضور Micro RNAها در کرم C.elegans پی برده شد. و متوجه شدند که Micro RNA از جهت اینه در یک نوع سلول و به شیوه ای خاص عمل می کند، شناخته شده است.

micro RNAها در سطوح بالایی از سیستم عصب مرکزی بیان می شود.

همچنین نشان داده شده که این الگوی بیان Micro RNA به طور دینامیک و پویا در طول تمایز Escs انسانی به نرون های اجدادی و نرون های بالغ دستخوش تغییر قرار می گیرند.

یکی از مثال های مناسب micro RNA که تکامل سلول های عصبی از ES را تحت تاثیر قرار می دهد بیان بالای RNA  , mir 125 a mi در مغز است.

در این مدل شماتیک، تنظیمات اپی ژنتیک توسط micro RNA و در تعیین سرنوشت سلول نشان داده شده است:

در زمان اتصال پروتئین های متصل شونده در زمان متیلاسیون (MED s) DNA و تغییرات در کمپلکس کروماتین، از رونویسی micro RNA جلوگیری شده است و نتیجه آن کاهش بیان micro RNA است. در ادامه این نتیجه، موجب افزایش mRNA مورد نظر گردیده و رونویسی از mRNA صورت گرفته و سرنوشت سلول تعیین می شود.

اما در زمان بیان micro RNA، سبب می شود که مقدار بیان RNAm کاهش یافته و رونویسی صورت نگیرد. به وسیله Micro RNA می توان به طور مستقیم بیان چند mRNA هدف را تحت تاثیر قرار داد.

توانایی بالقوه در تعاملات چندگانه و اپی ژنتیکی تحت تاثیر تنظیمات Micro RNA در تمایزات سلول های عصبی و عملکرد سلول های بنیادی نقش دارد.

گاه به طور همزمان یک micro RNA روی بیان چند mRNA اثر می کند.

در نقاطی پره های mRNA روی micro RNA همپوشانی شده است.

 

(Crosstalk between microRNA and Epigenetic  Regulation in Stem Cells- Keith Szulwach, Shuang Chang, and Peng Jin-Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010)

 

 X – inactivation and X – reactivation :

X غیرفعال و فعال شدن مجدد آن:

غیرفعال شدن کروموزوم X یکی از نشانه های اپی ژنتیک در تکامل پستانداران محسوب می شود.

این تنظیمات در سطح کروموزوم X برای تکوین مراحل اولیه جنینی در سلول های ژرمینال ضروری است.

زمان فعال شدن مجدد chrx در محیط (in vivo)  در اواخر بلاستوسیت  در اپی بلاست و در طول تکامل سلول های ژرمینال است.

فعال شدن مجدد chrx در سلول های سوماتیک بالغ یا بلاستوسیت های موش در سلول های پرتوان به وسیله فاکتورهایی صورت می گیرد.

غیرفعال شدن chrx در سلول های سوماتیک یکی از برنامه ریزی های مجدد است.

در شکل مدلی ارائه شده که به وسیله آن ارتباط بین پرتوانی سلول و ژن xist را به خوبی نشان می دهد.

(غیرفعال شدن chrx در جنین نیازمند منطقه ی ویژه ای از chr است که مرکز غیرفعال شدن x نامیده می شود.

بررسی ها نشان داده شده حذف این ناحیه، غیرفعال شدن chrx به همراه دارد.

ژن xist بر روی chrx قرار داشته و مسئول اصلی پدیده غیرفعال شدن کروموزوم x می باشد. این ژن فقط در chrx غیرفعال، روشن است.)

Nanog , Sox2 oct4 در محل Intron1  اتصال برقرار کرده، بنابراین دستور سرکوب رونویسی را صادر می کند.

از طرفی Rex1 , c – myc , oct4 , Sox2 , KLF4 در جایگاه اینهانسر Dxpas34 و یا Xist اتصال برقرار کرده که نتیجه آن فعال شدن tsix شده و این امر خود موجب عدم بیان xist است.

2تا از فعال کننده های بیان Rnf12 , gpx , xist است که برای پرتوانی سلول های دارای سطح پایینی است.

 

Rnf12 سرکوب کننده های فعال برای فاکتورهای پرتوانی سلول در نقاط تنظیمی است.

اما هنوز به طور آشکار نقش JPX مشخص نیست.

بنابراین فاکتورهایی که باعث پرتوانی سلول ها است شامل دو دستور مستقیم و غیرمستقیم سرکوب xist می باشد.

در مرحله غیرفعال شدن chrx، فاکتورهای پرتوانی سلول ها اتصالشان از این جایگاه قطع می شود.

1-    سرکوب ژن xist به وسیله فاکتورهای پرتوانی سلولی در ناحیه tsix , intran1 آزاد می شود.

2-   فعال شدن بیش از حد jpx , Rnf12  باعث بیان بالای xist می گردد.

 

( X-inactivation and X-reactivation: epigenetic hallmarks of mammalian reproduction and pluripotent stem cells - Bernhard Payer • Jeannie T. Lee • Satoshi H. Namekawa - Springer-Verlag 2011)

  

Epigenetic Reprogramming roads to pluripotency

برنامه ریزی مجدد سلول ها منابع ارزشمندی را برای ایجاد سلول ها از سلول های بنیادی ایجاد می کند.

در اینجا از روش هایی که به طور معمول برای برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک استفاده می کنیم اشاره می نماییم:

تکامل جانوران با لقاح و ایجاد تخم آغاز می شود. و به سوی اندام های رشد یافته پیش می رود.

سلول ها در اول جنینی قبل از گاسترولا پرتوان هستند و پتانسیل های متفاوتی را نسبت به سایر سلول های بالغ دارند.

سلول های بالغ شامل سلول های بنیادی هستند که گنجایش آن ها بسیار محدود شده است. این عقیده که سلول های بالغ نمی توانند به رده طبیعی سلول های بنیادی برسند به خاطر ناشناخته بودن بخشی از مراحل تکاملی بود.

با این حال بسیاری از آزمایشات پیش گامانه، براساس یک تکنولوژی به نام انتقال هسته ای ثابت کرد که هسته های بالغ هنوز توانایی برنامه ریزی برای تبدیل به هر سرنوشتی را دارند.

 

Somatic cell nuclear transfer

انتقال سلول های سوماتیک

این سوال که هسته سلول ها بالغ تا چه زمانی totipoteut هستند، از بزرگترین سوالات مطرح شده تا آن زمان بود.

آن ها هسته سلول جنینی را به درون تخمک بدون هسته انتقال دارند و بچه قورباغه های طبیعی ایجاد شده و یا با انتقال هسته سلول اپیتلیوم روده به درون تخمک فاقد هسته Xenopus، قورباغه های نر و ماده ایجاد شد.

در نتیجه این امر به وضوح نشان داد که هسته های پرتوان در طول تکامل و تمایزات سلولی به طور کامل می توانند معکوس شده باشد.

این امر منجر به تولد گوسفند دالی شد که از طریق انتقال سلول های غدد پستانی گوسفند ماده به تخمک بدون هسته گوسفند و قرار دادن آن در رحم گوسفندی از نژاد اولی شد.

تولد دالی نشان داد که برنامه ریزی مجدد در سلول های پستانداران نیز اتفاق می افتد.

بلافاصله پس از آن موفقیت اکتشافی حاصل از انتقال طول های سوماتیک در گونه هایی مثل (mouse) موش، bovine (گاو)، Pig (خوک)، Rat (موش رت) که مدل های تجربی مفید در زمینه های مختلف بودند، صورت گرفت.

در سال 1998 گروه تامسون اولین رده سلول های بنیادی جنینی انسان را که می توانست به انواع سلول ها در بدن تمایز یابد را تاسیس کرد.

سلول های بنیادی جنینی انسان شروع علاقه ای در کلونیک درمانی شد.

هدف از تولید بلاستوسیت های انسانی توسط انتقال سلول های سوماتیک هسته ای (SCNT) و در نتیجه آن ایجاد لاین سلول های جنینی که می تواند به سلول های مورد نیاز برای درمان پیوند است.

 

Reprogramming by cell fusion or cell extract

 

برنامه ریزی مجدد به وسیله الحاق سلول یا عصاره سلولی:

برای اینکه یک تخمک بدون هسته به یک نطفه بالغ تغییر کند باید totipotent باشد.

این نشان دهنده آن است که سیتوپلاسم یک سلول می تواند در سرنوشت سلول دیگر اثر کند.

با این حال از یک سلول نرمال نمی تواند به عنوان یک سلول دریافت کننده (گیرنده) استفاده کرد، زیرا اندازه آن برای دستکاری کوچک است.

الحاق سلول ها این امکان را فراهم می کند که عملکرد سیتوپلاسم به هر هسته دیگر اجرا گردد.

با الحاق thymocyts با ES دریافتند تعداد سلول های هیبرید با خصوصیات زیر برنامه ریزی مجدد شدند.

1- فعال شدن chrx غیر فعال در برخی thymocyte

2- بیان ژن پرتوانی از ژنوم tymocyte و ایجاد بخشی از 3 لایه زاینده در محیط invivo اما این مطالعات در زمینه برنامه ریزی مجدد کامل نبود. مثلا نشانه گذاری ژن متیلاسیون در سلول های سوماتیک حفظ می شد، اما در الگوی سلول های ژرمینال نبود.

این اولین مدرکی بود که الحاق سلول ها با سلول جنینی می تواند باعث برنامه ریزی سلول های بالغ گردد.

از طرفی عصاره سلولی می تواند فعالیت های هسته را نشان دهد.

با استفاده از عصاره سلول های T اولیه انسان که بر روی 293 فیبروبلاست استفاده شد.

آن ها دریافتند که  T cell293 را که می تواند عصاره را جذب کند، برنامه ریزی مجدد را به طرف سلول های T cell پیش برد.

برنامه ریزی مجدد به وسیله الحاق سلول ها یا عصاره سلولی کمی ملاحظات اخلاقی را بالا برده و کار با آن آسان مید. اما برنامه ریزی سلولی توسط عصاره سلولی به درجه پایینی را از پرتوانی از ES منجر می شد. و از طرفی نیز هیبریدسل های برنامه ریزی شده با الحاق سلولی تتراپلوئیدی اند.

به طور معمول از این دو روش برنامه ریزی مجدد نمی توان برای کاربردهای کلینیکی استفاده کرد.

اما این روش ها به وضوح نشان می دهد که برنامه ریزی مجدد را می توان در محیط invitro بدون القای تخمک انجام داد.

 

Induced pluripteacy by defined melcules:

القای سلول های پرتوان به وسیله ملکول های مشخص:

سلول های بنیادی پرتوان می توانند به وسیله سلول های سوماتیک در نتیجه بیان Ectopic 4 فاکتور است:

KLF4 , C – myc, Sox2, oct4

بعد از آن گروهی دیگر از القاکننده های سلول های بنیادی به نام (IPS) شناسایی شد که توانایی انتقال به سلول های ژرمینال را داشت.

با این وجود هنوز 2 مانع برای ترجمه کلینیکی از تکنولوژی سلول های وجود دارد:

 تولید IPS دارای نگرانی های ایمنی بزرگ است.

از فاکتورهای klf4, c-myc معروف به انکوژن هاست. در ضمن متدهای آزاد کردن ژن به وسیله رتروویروس و یکپارچه سازی ژن های اگزوژنوس ممکن است موجب موتاسیون یا باآرایی گردد.

 

( Epigenetic reprogramming: roads to pluripotency - Wei LI1,2, Qi ZHOU- Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010 )

 

Conclusion

مکانیسم های مختلف اپی ژنتیک و اهمیت آن در کنترل بیان ژن ها به خصوص در زمان تغییر شرایط سلول همچون مراحل تکوین جنین و تمایز بیش از گذشته شناخته شده است.

شناخت بیشتر این مکانیسم ها و نقش آن ها در بروز تغییرات ساختار و عملکردی در سطح ژنوم می تواند اطلاعاعت قابل توجهی در خصوص الگوی ملکولی روند تمایز سلول های بنیادی و برقراری شرایط تمایز هدفمند سلولی فراهم آورد.

نقش مکانیسم های اپی ژنتیک در این تمایزات کاملا بدیهی و امید است به توان از آن در جهت درمان بیماری ها مورد استفاده قرار گیرد.

 

 

بررسی های اپی ژنتیک سلول بنیادی و سلول های تمایز یافته پیش ساز، نشان داده است که رابطه پایداری بین مکانیسم های اپی ژنتیک و ماهیت قابل توارث بودن آن ها وجود دارد.

شاخص های اپی ژنتیکی باوجود قابل توارث بودن و پایداری، ماهیت کاملا دینامیک و قابل برگشتی داشته و بواسطه عوامل تغییر دهنده ساختار کروماتین تنظیم می شود.

 بررسی ها نشان می دهد که علاوه بر ژن های خانگی گروه دیگری از ژن ها که مسئول پرتوانی و خودنوزایی سلول های بنیادی هستند تقریبا در این سلول ها بیان دائمی دارند. طی تمایز سلولی، زن های مسئول بنیادینگی (که شامل ژن های اختصاصی برای سلول های بنیادی اند) خاموش خواهند شد و بیان فاکتورهای رونویسی اختصاصی دیگر باعث ظهور دودمان جدیدی از ژن های اختصاصی در جهت ایجاد سلول جدید می شود. این فعالیت سلسله مراتب به عنوان مدل فعالیت سلسله مراتبی HA، مطرح می شود که با تغییر شبکه های رونویسی در طول تمایز و نمو سلولی صورت می گیرد. در مدل دوم تصویر براین است که اگرچه ژن های اختصاصی بافتی در سلول های بنیادی جنین بیان نمی شوند، اما این ژن ها به طور اپی ژنتیکی برای بیان در مراحل بعدی نشانه دار شده اند. مطابق این مدل شکل گیری کروماتین فعال در سلول های بنیادی جنینی بوفوررخ می دهد. اما این نواحی نشانه گذاری شده لزوما فعالیت ضروری را به عهده نداشته و صرفا به عنوان عوامل پیش برنده محسوب می شوند. انتخاب این نواحی ژنومی بوسیله ارتباط فاکتورهایی با ویژگی اتصال به توالی های خاص صورت می گیرد. این برهمکنش باعث فراخوان عوامل تغییر دهنده دیگری می شود که نهایتا منجر به بیان ژن های اختصاصی دودمان های مختلف می گردد. مدل نشانگرهای مستعد به رونویسی در مراحل اولیه (ETCM) براساس شواهدی مطرح شده است که نشان می دهد اگرچه بسیاری از ژن های مربوط به دودمان های خاص در سلول های بنیادی جنینی غیرفعالند، ولیکن کروماتین این ژن ها برای بیان در مراحل بعدی نشانه گذاری شده اند. مدل سوم تحت عنوان پراکندگی یا آشفتگی رونویسی (PT) نام گذاری می شود. در این دیدگاه سلول های بنیادی جنینی یک مجموعه ای از ژن های مختص به خود را بوسیله فاکتورهای ویژه ای رونویسی می کنند. اما برخلاف تاکید مدل HA، بقیه ژنوم بطور کامل خاموش نبوده و بیشتر نواحی آن در سطح پایینی بیان می شوند. در سلول های تمایز یافته به طور هم زمان و گسترده از بیان ژن های مرتبط با بنیادینگی کاسته شده و دسته دیگری از ژن های اختصاصی مسئول تمایز و حفظ آن شروع به رونویسی می کنند.

کشت سلول های بنیادی در محیط آزمایشگاه و تشکیل جسم شبه جنینی، تقلیدی از مراحل اولیه نمو جنینی است. اجسام شبه جنینی تحت شرایط محیط کشتی مناسب می توانند به چندین رده سلولی تمایز یابند. بررسی ها بیشتر روی مراکز تنظیمی رونویسی در سلول های بنیادی جنینی، سه فاکتور رونویسی OCT-4 , SOX2 , NANOG را بعنوان عوامل اصلی تاثیرگذار برروی پروموتر این ژن ها معرفی می نماید. از آنجائیکه بیش از این ژن ها غیرفعال هستند بنابراین فاکتورهای رونویسی فوق در هر دو فرایند فعال و غیر فعال کردن ژن ها موثرند.

تاکنون مدل های مختلفی از چگونگی تنظیم اپی ژنتیکی بیان مارکرهای سلولی، به خصوص در سلول های بنیادی مطرح شده است اما هیچکدام از آن ها قادر به توجیه همه ابعاد این فرایند نیستند. بنابراین دستیابی به مکانیسم های پیچیده سلولی، نیازمند تحقیقات بیشتر دانشمندان بوده و حقیقت در آینده پنهان است





تشکیل سلولهای خونی ازهمانژیوبلاست (1) (چهارشنبه 93/5/29 ساعت 10:11 عصر)

تشکیل سلولهای خونی ازهمانژیوبلاست

 

چکیده :

درک اینکه سلولهای خونی چگونه تشکیل می شوند از منظر زیست شناسی حائز اهمیت است همچنین در درمان بیماریهای خونی قابل استفاده است ومنجر به شناخت روشهای جدید برای تولید سلولهای بنیادی خونساز  (HSCs) می شود .

یابرای تولید دیگر انواع سلولهای خونی از سلولهای بنیادی جنینی  یا   سلولهای پرتوان القایی قابل استفاده است.

علاوه براین بیشتر فاکتورهای کلیدی رونویسی تنظیم کننده تکوین سلولهای خونی ابتدایی در انواع مختلف سرطان خون در گیر هستندودرک عملکرد آنها در طول تکوین طبیعی می تواند کمک به مقایسه بهتر در عملکرد آنها درطول خونسازی غیر طبیعی در سرطان بکند.

در این review ما درباره یافته های امروزمان در رابطه با تکوین خون از ابتدایی ترین پیش ساز هماتوپویتیک یعنی همانژیوبلاست که یک پیش ساز برای اجداد سلولی هماتوپوپیتیک و اندوتلیالی است بحث می کنیم .

مقدمه :

Hemangioblast

در اندامهای مهره دارمشاهدات که اجداد هماتوپویتیک و اندوتلیالی  باهم ودر  مکان آناتومیکی یکسانی تولید می شوند منجر به فرضیه ای در یک قرن پیش  شد که این سلولها از یک جد مزودرمی مشترک تولید می شوند به نام همانژیوبلاست .

تجمع سلولهای خونی بالغ اولیه ،اریتروسیت های ابتدایی ،با سلولهای اندوتلیال  ساختارهای کیسه زرده جزایر خونی نامیده می شوند .

این اریتروسیت های ابتدایی به طور موقتی تولید شده اند و این جریان آغازین ، به عنوان خونسازی اولیه تعریف شده که با تولید اجداد هماتوپویتیک معینی دنبال شده .

مطالعات اخیر نشان می دهد که جریان ابتدایی خونسازی تولید بعضی مگاکاریوسیتها وماکروفاژها را شامل می شود.

تکوین یک مدل آزمایشگاهی کیسه زرده در آزمایشگاه در شناسایی همانژیوبلاست در محیطزنده بسیارمهم است .

این مدل روی توانایی سلولهای بنیادی جنینی در تمایز  یک گروه بزرگ انواع سلولی شامل پیش سازهای خونی درآزمایشگاه پایه گذاری شده .

گروه Gordon keller یک پیش ساز را شناسایی کردند که آن را

blast colony forming cell (BL-CFC)

نامیدند که تشکیل یک کلنی بلاست را می دهد شامل هردو سلولهای اندوتلیالی و هماتوپویتیک که معادل آزمایشگاهی همانژیوبلاست را بیان می کند .

BL-CFC فاکتور رشد مجرای اندوتلیالی و مارکر مزودرمی Brachyury رابیان می کند .

با استفاده از این دومارکر گروه Keller در نهایت همانژیوبلاست را در in vivoدر گاسترولاسیون جنین های موشی ردیابی کردند .

این پیش ماده عمدتا در خط ابتدایی جنین جای دارد که دریک دوره کوتاه زمانی قابل شناسایی است.

این کار متعاقبا با شناسایی همانژیوبلاست در جنین زبرافیش با استفاده از سیستم ردیابی سلولی گسترش یافت.

این عقیده که هر جزیره خونی توسط یک همانژیوبلاست تولید شده اخیرا توسط ueno et al.به بحث گذاشته شد .یک آزمایش ردیابی سلولی اجدادی نشانگر این بود که جزایر خونی شامل خون و سلولهای اندوتلیال از منشا های clonal متفاوت هستند .

این یافته جدید بیان می کند که همانژیوبلاستها بطور مستقیم ازجزایر خونی  کیسه زرده نیستند .

این مرتبط با مشاهداتی است که پیش سازهای همانژیوبلاست در خط ابتدایی یافت می شوند بیان شده که تعهد هماتوپویتیک و اندوتلیال ازاین پیش سازها قبل از اینکه همانژیوبلاستها به جزایر خونی برسند اتفاق می افتد .

نظریه همانژیوبلاست با ادعایی که سلولهای هماتوپویتیک اغلب از سلولهای  Flk1- ایجاد می شوند مبارزه کرد تا زمانیکه سلولهای اندوتلیال از سلولهای Flk1+  به وجود آمدند .به هرحال این نتیجه با مطالعه اخیر رد شد که با استفاده از یک سیستم ردیابی ساده تر نشان دادکه اغلب سلولهای

 

هماتوپویتیک جزایر خونی و سلولهای هماتوپویتیک مقیم مغز استخوان بالغ زاده های سلولهای بیان کننده ی Flk1 هستند .

 

گرچه عقیده همانژیوبلاست معمولا به خونسازی جنینی مربوط است اما شواهدی برای حضور چنین پیش سازی در بزرگسالان وجود دارد خصوصا در انسانها .

ادامه دارد...





ماداگاسکار 2 (جمعه 92/9/15 ساعت 6:42 عصر)

آب و هوای ماداگاسکار

معمولا ماداگاسکار دو فصل دارد : یک فصل گرم بارانی از نوامبر تا آیپریل و یک فصل خنک تر و خشک از می تا اکتبر .

 ساحل شرقی مرطوب ترین نقطه جزیره است که جنگل ها ی انبوه جزیره در آن منطقه قرار دارد .  این منطقه همچنین به صورت دوره ای توسط طوفان های گرمسیری و تندبادها تخریب می شود .

 مناطق مرتفع مرکزی به مراتب خنک تر و خشک تر و محل کشاورزی ماداگاسکار مخصوصا برنج هستند .

ساحل غربی محل جنگل های خزان کننده است .

جنوب شرقی ماداگاسکار خشک ترین آب و هوای جزیره را دارد .

 

اکولوژی ماداگاسکار

ماداگاسکار به عنوان یک کانون تنوع زیستی در جهان "در نظر گرفته می شود

 ماداگاسکار در مقایسه با سایر نقاط روی زمین ، دارای تعداد زیادی از گونه های موجودات زنده (گیاهان ، جانوران ، قارچها ، و غیره) می باشد ، که اکثر آنها را در هیچ جای  کره زمین نمی توان یافت .

حدود 12000 گونه گیاهی شناخته شده در ماداگاسکار وجود دارد ،

 80 ? از گونه ها ، و 9 خانواده گیاهی وجود دارد که تنها در ماداگاسکار یافت می شوند (یعنی ، آنها بومی می باشند ) .

دانشمندان فکر می کنند دو دلیل برای این تنوع شگفت انگیز (گوناگونی حیات) در جزیره ماداگاسکار وجود دارد.

 اول اینکه ، ماداگاسکار حدود 160 میلیون سال از قاره آفریقا جدا شده است و حدود 90 میلیون سال از هند و استرالیا جدا شده است.

 دوم اینکه ، جزیره دارای 7 منطقه مختلف زیستی (انواع زیستگاه) می باشد از جنگل های استوایی گرفته تا مناطق بیابانی.

این امر به دلیل ساختار چشم انداز و بادهای گرمسیری‌ جنوب شرقی رخ داد.

این دو دلیل این امکان را به موجودات می دهند که وقت کافی و زیستگاه های متفاوت زیادی برای سازگاری داشته باشند ( و موجب تنوع گونه های گیاهی و جانوری می شود).

این یکی از معدود نقاط زمین می باشد ، که در آن گونه های جدید پستانداران هنوز هم یافت می شوند. ماداگاسکار گوهر زیستی است.

مردم ماداگاسکار

بعضی انسان شناسان بر این باورند که برای اولین بار اندونزی ها 2000 سال پیش در این جزیره ساکن شدند نه سیاهان آفریقا و مردم افریقا دیرتر به آنجا وارد شدند . عده دیگری هم عقیده دارند که مردم ماداگاسکار از نسل اندونزی ها و آفریقایی هستند که قبل از آمدن به این جزیره دورافتاده با هم مخلوط شده اند .

 با این وجود بیشتر متخصصان بر این باورند که ساکنان ماداگاسکار اخیرا به این جزیره وارد شده اند  ( هیچ نشانه ای از عصر حجر در ماداگاسکار وجود ندارد) و مهاجرت های بعدی باعث مخلوط شدن گروهای دیگری (مانند عربها و هندیها) شده است . قویترین وجه مشترک مالاگاسی ها زبان مشترک آنان است.

مشکلات زیست محیطی ماداگاسکار

1-  ازبین رفتن جنگل ها و زیستگاه ها

2 -  آتش های کشاورزی

3 -  فرسایش و از بین رفتن خاک

4 - بهره برداری بیش از حد از منابع زنده شامل شکار و جمع آوری بیش از حد گونه ها از حیات وحش

5 - معرفی گونه های خارجی

حفاظت از محیط زیست ماداگاسکار

درحالیکه ماداگاسکار مشکلات زیست محیطی دارد، تعداد زیادی از مردم برای حفاظت از جنگل ها و موجوداتبومی آن تلاش میکنند.

 امروزه ماداگاسکار یکی از بهترین سیستم ها را در بین پارک های حیات وحشآفریقا دارد و برای جذب اکوتوریست ها تلاش میکند. اکوتوریست ها کسانی هستند که به طبیعت و فرهنگبومی علاقه مندند و میخواهند کمترین تاثیر را بر محیط زیست داشته باشند.

اکوتوریسم با بوجودآوردنموقعیت شغلی مانند: راهنما، آشپز و باربر برای مردم محلی می تواند به اقتصاد ماداگاسکار کمک کند و درعین حال منبعی باشد برای بدست آوردن بودجه برای تلاش های حفاظتی.

 





ماداگاسکار (جمعه 92/9/15 ساعت 6:39 عصر)

 

نگاه کلی به ماداگاسکار :

 ماداگاسکار در نزدیکی ساحل شرقی جنوب افریقا در اقیانوس هند قرار گرفته است به عنوان چهارمین جزیره بزرگ دنیا ، این جزیره از فرانسه بزرگتر و از تگزاس کوچکتر است .

   در حدود 150 میلیون سال پیش ماداگاسکار از افریقا جدا شده است .

  به همین دلیل بیشتر گیاهان و جانوران موجود در این جزیره در هیچ کجای دیگر یاقت نمی شود .

به دلیل دور افتادن این جزیره ، تا حدود 2000 سال پیش ماداگاسکار خالی از سکنه بود .

 مالاگاسی ها ، مردم بومی این جزیره از نسل اندونزی هایی هستند که با گذاشتن از اقیانوس هند به این جزیره آمدند .

 عرب ها و افریقایی ها بعدها به جزیره آمدند و تاثیر زیادی بر فرهنگ جزیره گذاشتند .

 جغرافیا ماداگاسکار

کمی بزرگتر از کالیفرنیا ،

 ماداگاسکار چهارمین جزیره بزرگ دنیا بعد ازگرینلند ، گینه نو و بورنیو است

 با قرار گرفتن در غرب اقیانوس هند ، ماداگاسکار دورترین نقطه ای است که کسی می تواند به آن از امریکا سفر کند . پرواز به آنتاناناریو ، پایتخت ماداگاسکار مسافتی حدود 11000 مایل یا 17700 کیلومتر می باشد و حداقل 23 ساعت طول می کشد .

×        این منطقه ساحلی کم ارتفاع کشور راهی به فلات مرکزی دارد.

 

ماداگاسکار را می توان به 5 منطقه جغرافیایی تقسیم کرد که عبارتند از :

1 - سواحل شرقی Massif Tsaratanana

2 - ارتفاعات مرکزی : در عرض جزیره امتداد داشته و ارتفاع آن بین 2600 تا 5800 فوت می باشد .

3 - سواحل غربی

4 - جنوب غربی

5 - تساراتانانا مسیف در شمال : مرتفع ترین کوه های جزیره را شامل می شود .

 بالاترین ارتفاعات به موازات سواحل شرقی می باشد ، در حالی که شیب زمین به تدریج به طرف سواحل غربی بیشترمی شود.

برجسته ترین ویژگی در ساحل شرقی جزیره توسط شبه جزیره ماسوالا ((Masoala  شکل گرفته است .

ویژگی برجسته ارتفاعات مرکزی ، یک کافت دره (دره نشستی) است که از شمال به جنوب جاری می باشد ، که در شرق آنتاناناریوو واقع شده و شامل Alaotra  Lac

ماداگاسکار معمولا " جزیره بزرگ قرمز " نامیده می شود و این به این خاطر است که خاک آن قرمز رنگ است که برای کشاورزی نامناسب است .

 همچنین تشکیلات جالبی از سنگ آهک در غرب و شمال ماداگاسکار وجود دارد .

 این تشکیلات که با نام tsingy شناخته می شوند در اثر بارندگی طی سال ها که باعث ساییده شدن سنگ آهک شده ، به وجود آمده اند . 

 





اتوفاژ 3 (جمعه 91/10/1 ساعت 10:51 صبح)

فراورده های آنکوژنی و عوامل بازدارنده تومور در تنظیم و تعدیل اتوفاژ :

مسیر PI3K  - AKT – mTOR شاید عمدتا با مسیر سیگنال دهی در سرطان های انسانی فعال شده باشد .دو مکانیزم عمدتا مشاهده شده اصلاح P13K- Akt –m TOR  در سلول های سرطانی عبارتن از فعال سازی دریافت کننده کینازتریوزین و جهش ساختار اجزاء خاص مسیر سیگنال دهی  . این مسیر عبارت است از سیستم هدایت سیگنال اصلی که سیگنال ها را از فاکتور های رشد – مواد مغذی و انرژی برای تنظیم رشد سلول و تکثیر از طریق فرایند های سلولی مختلف هدایت میکند .

کمپلکس (mTORC1 ) mTOR1   عامل اصلی تنظیم کننده اتوفاژ بوده که به صورت ابزار مولکولی اتوفاژ وارد عمل میشود . این کمپلکس به سیگنال های بالایی متصل شده که بازدارنده اتوفاژ از طریق AKT  هستند . در شرایط سرشار از مواد غذایی mTORC1  فسفریل دار کردن ULK2 ,   ULK1 ( 2 نمونه از 5 همولوگ Atg1 در انسان )و mAtg13 و بازدارندگی آغاز اتوفاژ را به عهده داشته که با این حال بر اساس غیر فعال شدن mTORC1  با فعال شدن ULK2 , ULK1  اتوفاژ صورت می گیرد

پروتئین های خانواده BCL-2   

مولکول های مهم دیگر در تنظیم اتوفاژ Beklin1 میباشد . Beklin1 ارتولوگ جانوران Atg6 / vps30  در مخمر ها می باشد . این مولکول بارده III    p13k (p13kc3 ) vps34    برای تشکیل غشاء دو گانه اتوفاژی اولیه اتوفاژو فر ها واکنش برقرار میکنند .

Beklin1  در به کار گیری دوباره پروتئین اتوفاژ از قبیل UVRAG  ( ژن های مقاوم در برابر پرتوهای UV ) و Ambra1  ( مولکول های فعال سازی اتوفاژ تنظیم شده با Beclin1 ) و Bif1  ( Endophillin  B1  ) و Barkor  ( عامل تنظیم کننده اصلی اتوفاژ بوسیله Beclin1  ) تا اتوفاژور برای بازدارندگی و فقط اتوفاژ نقش دارد . Beclin1  نخست جدا شده و به صورت غده مرکب بافت لنفاوی / سرطان سلول B  (BCL-2  ) با پروتئین واکنش میدهد . این عامل متشکل از 3 همولوگ BCL-2  ( BH3 ) موجود در بسیاری از پروتئین  های خانواده BCL2  بوده که در واکنش با BCL-2  و BCL-XL لازم و ضروری است .

پروتئین های خانواده BCL-2 نقش دو گانه ای در تنظیم اتوفاژ بر عهده دارند . انکوپروتئین های ضد آپوپتوز از قبیل  BCL-W  ,  BCL-XL ,   BCL-2  و MCL-1  قادر به بازدارندگی اتوفاژ بوده در حالیکه پروتئین های صرف BH3  پیشبرنده اپوپتوز از قبیل Puma ,  NOXa , Bik ,  Bad ,  BN/p3   و BimEL  اتوفاژ را ایجاد میکنند . در موش و انسان Beclin 1  به لحاظ ساختاری با پروتئین های ضد اپوپتوز واکنش میدهند .

واکنش BCL-2 / BCL-XL  با کمپلکس Beclin 1 / vps34  فعالیت p13kc3 /vps34  را کاهش میدهد در حالیکه بخش BH3  پروتئین های صرف BH3  مثل پروتئین های Bad  بطور کلی تخریب بازدارندگی واکنش Beclin 1 و BcL-2/BCLXl و در نتیجه اتوفاژ را به عهده دارند .

در حال حاضر کیناز 1 انتهای –N     c-jun   ( JNK1  ) یک پروتئین  کیناز فعال شده میتوژنی واسطه فسفریل دار شدن BCL-2  و بازدارندگی فعالیت آن برای پیوند Beclin 1  و تسهیل اتوفاژ در طول محرومیت مواد مغذی میباشد . JNK همچنین به صورت یک عامل بازدارنده تومور در طول فعالیت محدود کننده تبدیل القاء شده RAS  در محیط زنده محسوب میشود . علاوه بر این جهش های ژنیبرای کیناز 4 فعال شده با میتوژن یک عامل فعال کننده JNK در انواع سرطان های پانکراس – سینه – روده  - ریه و پروستات متداول میباشد . همچنین دخالت JNK در پیشرفت تومور به عنوان یک مسئله بحث انگیز باقی مانده است . فعال سازی JNK  اتوفاژ انجام شده با Beclin 1  نقش آن را در بازدارندگی تومور نشان میدهد . دیگر عوامل بازدارنده تومور که تنظیم مثبت فعالیت Beclin1  را بر عهده دارد .DAPK  ( پروتئین کیناز عامل مرگ ) به طور فیزیکی با Beclin 1  و فسفاتهای Beclin1  بر Thr119  یک موقعیت اساسی در بخش BH3 , Beclin1  واکنش داده و موجب افزایش جداسازی  Beclin1  از بازدارنده های آن یعنی BCL-X  و در نتیجه اتوفاژ میشود 

PTEN

عامل توقف تومور و دومین ژن توقف کننده تومور جهش شده در سرطان های انسان محسوب میشود . عملکرد اولیه PTEN مخالف p13k  از طریق فعالیت فسفاتاز لیپید موجود با فسفریل دار کردن ptdlns – 3 , 4 , p2  و ptdlns – 3 , 4 , 5 , p3  در موقعیت D3  است . ظاهر شدن اکتوپن ژن وحشی PTEN  القاء توقف رشد  G1 و anoikis  و آپوپتوز یا اتوفاژ وابسته به اهداف انسداد کننده سیگنال دهی mTOR  یا BCL-2 / BCL- XL  را بر عهده داشته در حالیکه ژن سیتوپلاسمی بازدارندگیسطوح اتوفاژ مستقل از فعالیت نسخه برداری انرا موجب میشود .

 مسیر RB- E2F1   و CDK1s  ( بازدارنده های کیناز وابسته به سیکلین ) و RB  اولین عامل توقف تومور شناسایی شده می باشد . در ابتدا نقش بازدارندگی تومور RB  عمدتا به نقش اصلی ان در تنظیم سیکل سلولی ارتباط داشته که در آن RB توقف سلول ها در فاز G1  از طریق اتصال و بازدارندگی فاکتورهای نسخه برداری E2F  را بر عهده دارد .

با وجود این اکنون تصور میرود RB علاوه بروظیفه توقف چرخه سلولی نقش های سلولی بسیاری دارد از جمله کنترل تقسیم سلولی در طول مرحله تشکیل جنین و در بافتها ی رشد یافته تنظیم اپوپتوز – حفظ بازداری واقعی چرخه سلولی و حفظ پایداری کروموزومی . غیر فعال شدن RB  در بسیاری از سرطان ها مشاهده شده است . در تومور ها با ژن RB  نوع ریسکی RB  غالبا بواسطه عدم تولید فعال کننده ها همچون پروتئین (p16) P16LNK4a و تولید بیش از حد بازدارنده ها از جمله سیکلین D1  و cdk4  غیر فعال میشود .

RB  همچنین هدف ویروس های تومور DNA  نیز می باشد که سرطان را موجب میشود به عنوان مثال در سرطان گردن و آماس سرطانی سلول پولکی ( سلول ها شبیه به پولک ماهی ) سر و گردن تشکیل تومور ها تا حدودی بواسطه غیر فعال شدن RB  از طریق تولید انکوپروتئین E7  با ورم و بر آمدگی پوستی انسان شروع میشود .

اولین نشانه مبنی بر این که RB  به اتوفاژ های ارائه شده در گزارش مربوط میشود نشان می دهد که p27(kip1)  فعال کننده RB  زمانیکه بیش از حد در سلول ها ی غدد مغزی تولید میشود اتوفاژ را موجب می گردد . علاوه بر این زمانیکه سلول ها کمبود گلوکز را متحمل میشوند p27  در جریان پایین Thr198 مسیر و گذرگاه حساس به انرژی LKB1 – AMPK  فسفردار میشود . فسفریلاسیون و فسفردار شدن p27 موجب پایدار سازی p27 گشته و امکان زنده ماندن سلول ها را در پی توقف فعالیت عامل رشد و تنش متابولیک از طریق اتوفاژ ها فراهم می اورد .

P27 و p16  که هر دو فعال کننده های RB  می باشند القاء اتوفاژ ها را شیوه وابسته به RB  نشان داده اند . علاوه بر این احیاء و تجدید تولید RB  در سلول های RB-null اتوفاژ ها را موجب می گردد  . با وجود این زمانیکه E2F1  هدف بازداری اصلی نقش RB  همراه با RB  در سلول ها تولید میشود با اتوفاژ ها به واسطه گری RB مخالفت می کند و اپوپتوز را موجب میگردد و ژن های جهش RB  که قادر به پیوند با E2F  نبوده نمی توانند باعث اتوفاژ ی شوند . در نتیجه RB  از طریق بازداری فعالیت E2F1 اتوفاژی را موجب میشوند .

به عنوان یک دلیل تایید کننده این فرایند BCL-2  که توسط E2F1 فعال میشود و از طریق پیوند با Beclin 1  از اتوفاژی ممانعت می کند بواسطه فعالیت RB رو به پایین تنظیم میشود . بنابر این همانطور که این دو پروتئین نقش های مخالفی را در تنظیم چرخه سلول و مرگ سلولی برنامه ریزی شده ایفا می نمایند و آنها در تنظیم اتوفاژ ها نیز علیه یکدیگر عمل میکنند .  

با وجود این E2F1  بیش از 2000 ژن را به طور سرتاسری فعال میسازد و نقش E2F1  در تنظیم نسخه برداری شدیدا وابسته به قشر مخ میباشد . علاوه بر این RB با بیش از 200 پروتئین بر هم کنش می دهد در نتیجه نقش RB-E2F1  در تنظیم اتوفاژ ها میتواند منحنی باشد . به عنوان مثال زمانیکه سلول ها کاهش اکسیژن بافت را متحمل میشوند ظاهرا RB  اتوفاژی با واسطه گری عامل موجب شونده کمبود اکسیژن بافت را از طریق تضعیف القاء Bnip3  توسط E2F1 به صورت منفی تعدیل می کند . فعال سازی سرتاسری ضعیف E2F1  ژن های وابسته به اتوفاژی در سیستم تولید E2F1  در اثر مصرف دارو مشاهده شده است . اخیرا گزارش شده است که اتوفاژی در طول دوره پیری فعال میشود و اینکه ممکن است فرایند کسب فنوتیپ پیری را واسطه گری می کند در نتیجه با توجه به نقش حساسی که CDKis  و  RB  در طول پیری سلولی ایفا میکنند احتمالا بین اتوفاژی ایجاد شده بواسطه این مولکول ها و پیری سلول ها ارتباطی وجود دارد .

 





   1   2      >
 
  • بازدیدهای این وبلاگ ?
  • امروز: 163 بازدید
    بازدید دیروز: 102
    کل بازدیدها: 448726 بازدید
  • درباره من

  • اتـــاق  زیست
    مدیر وبلاگ : سجاد فرخ یار[58]
    نویسندگان وبلاگ :
    سجاد فرخ یار
    سجاد فرخ یار (@)[36]

    امین درخانی
    امین درخانی (@)[72]

    محمد ناصر رازجو
    محمد ناصر رازجو (@)[22]


  • فهرست موضوعی یادداشت ها
  • مطالب بایگانی شده
  • اشتراک در خبرنامه
  •  
  • لینک دوستان من
  •