اتـــاق زیست

P53

ژن TP53  در بیش از 50 درصد موارد سرطان در انسان دارای جهش بوده که از جمله ژن های جهش دار شده سرطانی محسوب میشود .

TP53 با رمز گذاری پروتئین بازدارنده تومور شناخته شده یعنی P53  نقش مهمی در واکنش های سلولی نسبت به فشار های متعدد را بر عهده دارد . بر اساس اکتشافات صورت گرفته P53  از تعداد فعالیت های مولکولی به مراتب بیشتری برخوردار است بنابر این دلیل این ژن عمدتا نه تنها به عنوان محافظ ژنوم بلکه بعنوان عامل تنظیم کننده پالیوتروپیک واکنش های سلولی متعدد شناخته شده می باشد .

بررسی های تحقیقاتی اخیر حاکی از آنست که در تنظیم اتوفاژ با مسیر p53  نقش p53  وابسته به استقرار پروتئین سلول فرعی است از این روp53 هسته ای تسهیل اتوفاژ و p53 سیتوپلاسمی بازدارندگی اتوفاژ را به عهده دارند

P53  به عنوان یک عامل نسخه برداری – جابجایی اهداف متعدد تحریک کننده اتوفاژ عمدتا از طریق بازدارندگی عامل تنظیم کنندگی منفی اتوفاژ TORm را موجب میشود . این اهداف شامل PTEN و AMPK و TSC2  و استرین 1 و استرین 2 می باشد .AMPK فسفریل دلر کردن پروتئین های کمپلکس TSC1, TSC2  در راستای تنظیم فعالیت mTOR را بر عهده دارد علاوه بر این استرین 1 و استرین 2 مستقیما به AMPK  متصل شده و موجب فسفریل دار شدن TSC2  و فعال سازی و بازدارندگی بعضی از فعالیت های mTOR  و در نتیجه اتوفاژ میشود .

ژن p53  همچنین ایجاد اتوفاژ به طور مستقیم از طریق تنظیم نسخه برداری DRAM  (عامل تنظیم کننده اتوفاژ تنظیم کننده آسیب ) پروتئین لیزوزوم القاء کننده ماکرو اتوفاژ را به عهده دارد در نهایت پروتئین های BH3 , BAD ,   Bax , Bnip3 و Puma  که همه آنها بوسیله ژن p53  منتقل میشوند نقش اتوفاژی بیشتر از طریق ناپایدار کردن واکنش های بازدارندگی بین BCL-2 /BCL –XL وbeclin 1  را دارا میباشند .

همانگونه که بیش از این نیز اشاره کردیم در مقایسه با فعالیت های هسته ای p53 به نظر میرسد که p53  سیتوپلاسمی عامل بازدارندگی اتوفاژ پایه در سلول های انسان  - موش  و حشرات بوده که نقش p53  در کنترل سطح اتوفاژ پایه را نشان میدهد . علاوه بر این در اختیار داشتن طیف گسترده ای از سلول های p53 موجب توقف اتوفاژ میشود . این اثر در سلول های تشریح شده که عدم وابستگی به جابجایی موقعیت هسته را نشان میدهند متناقض است . نکته جالب توجه انکه برخی ژن های p53 جهش کننده توانایی خود را برای بازدارندگی اتوفاژ حفظ میکنند بدین ترتیب ژن های جهش کننده p53  که فعالیت و قابلت جابجایی خود را از دست داده اند و یا قادر به پیوند با غشاء خانواده Bcl2  و یا DNA  نیستند هنوز هم توانایی توقف اتوفاز پایه را دارند . در صورت کمبود مواد غذایی شدید تواناییژن های p53  نیز کاهش یافته و جریان اتوفاژی احتمالی تا پشتیبانی بقاء سلول های سرطانی از طریق تنظیم LC3 پس از عملیات نسخه برداری پیش میرود .

به طور خلاصه ژن p53  کنترل دو سویه اتوفاژ را بر اساس موقعیت سلول جانبی آن را بر عهده دارد در واکنش به فشار های متعدد ژن p53 هسته ای موجب اتوفاژ از طریق تنظیم ژن های اتوفاژی و درگیر کردن آنها در سرطان می شود .در این مقاله به بحث و بررسی پیرامون ارتباط اتوفاژ با پیشرفت سرطان و توسعه آن و نقش احتمالی اتوفاژ در درمان سرطان می پردازیم .