اتـــاق زیست

P53

ژن TP53  در بیش از 50 درصد موارد سرطان در انسان دارای جهش بوده که از جمله ژن های جهش دار شده سرطانی محسوب میشود .

TP53 با رمز گذاری پروتئین بازدارنده تومور شناخته شده یعنی P53  نقش مهمی در واکنش های سلولی نسبت به فشار های متعدد را بر عهده دارد . بر اساس اکتشافات صورت گرفته P53  از تعداد فعالیت های مولکولی به مراتب بیشتری برخوردار است بنابر این دلیل این ژن عمدتا نه تنها به عنوان محافظ ژنوم بلکه بعنوان عامل تنظیم کننده پالیوتروپیک واکنش های سلولی متعدد شناخته شده می باشد .

بررسی های تحقیقاتی اخیر حاکی از آنست که در تنظیم اتوفاژ با مسیر p53  نقش p53  وابسته به استقرار پروتئین سلول فرعی است از این روp53 هسته ای تسهیل اتوفاژ و p53 سیتوپلاسمی بازدارندگی اتوفاژ را به عهده دارند

P53  به عنوان یک عامل نسخه برداری – جابجایی اهداف متعدد تحریک کننده اتوفاژ عمدتا از طریق بازدارندگی عامل تنظیم کنندگی منفی اتوفاژ TORm را موجب میشود . این اهداف شامل PTEN و AMPK و TSC2  و استرین 1 و استرین 2 می باشد .AMPK فسفریل دلر کردن پروتئین های کمپلکس TSC1, TSC2  در راستای تنظیم فعالیت mTOR را بر عهده دارد علاوه بر این استرین 1 و استرین 2 مستقیما به AMPK  متصل شده و موجب فسفریل دار شدن TSC2  و فعال سازی و بازدارندگی بعضی از فعالیت های mTOR  و در نتیجه اتوفاژ میشود .

ژن p53  همچنین ایجاد اتوفاژ به طور مستقیم از طریق تنظیم نسخه برداری DRAM  (عامل تنظیم کننده اتوفاژ تنظیم کننده آسیب ) پروتئین لیزوزوم القاء کننده ماکرو اتوفاژ را به عهده دارد در نهایت پروتئین های BH3 , BAD ,   Bax , Bnip3 و Puma  که همه آنها بوسیله ژن p53  منتقل میشوند نقش اتوفاژی بیشتر از طریق ناپایدار کردن واکنش های بازدارندگی بین BCL-2 /BCL –XL وbeclin 1  را دارا میباشند .

همانگونه که بیش از این نیز اشاره کردیم در مقایسه با فعالیت های هسته ای p53 به نظر میرسد که p53  سیتوپلاسمی عامل بازدارندگی اتوفاژ پایه در سلول های انسان  - موش  و حشرات بوده که نقش p53  در کنترل سطح اتوفاژ پایه را نشان میدهد . علاوه بر این در اختیار داشتن طیف گسترده ای از سلول های p53 موجب توقف اتوفاژ میشود . این اثر در سلول های تشریح شده که عدم وابستگی به جابجایی موقعیت هسته را نشان میدهند متناقض است . نکته جالب توجه انکه برخی ژن های p53 جهش کننده توانایی خود را برای بازدارندگی اتوفاژ حفظ میکنند بدین ترتیب ژن های جهش کننده p53  که فعالیت و قابلت جابجایی خود را از دست داده اند و یا قادر به پیوند با غشاء خانواده Bcl2  و یا DNA  نیستند هنوز هم توانایی توقف اتوفاز پایه را دارند . در صورت کمبود مواد غذایی شدید تواناییژن های p53  نیز کاهش یافته و جریان اتوفاژی احتمالی تا پشتیبانی بقاء سلول های سرطانی از طریق تنظیم LC3 پس از عملیات نسخه برداری پیش میرود .

به طور خلاصه ژن p53  کنترل دو سویه اتوفاژ را بر اساس موقعیت سلول جانبی آن را بر عهده دارد در واکنش به فشار های متعدد ژن p53 هسته ای موجب اتوفاژ از طریق تنظیم ژن های اتوفاژی و درگیر کردن آنها در سرطان می شود .در این مقاله به بحث و بررسی پیرامون ارتباط اتوفاژ با پیشرفت سرطان و توسعه آن و نقش احتمالی اتوفاژ در درمان سرطان می پردازیم .

 

به نام خدا 

با سلام خدمت خوانندگان عزیز 

در ادامه مطلبی تحت عنوان اتوفاژی و درمان سرطان قرار دارد . در پایان این مطلب منابع آن ذکر خواهد شد.

 

تعدیل و تنظیم اتوفاژ در پیشرفت و درمان سرطان

چکیده مطالب :

اتوفاژ یک فرایند سلولی برای کاهش پروتئین های آسیب دیده و بخش های از کار افتاده یا آسیب دیده محسوب میشود . این فرایند با حفظ هموستازی سلولی به بقاء سلول ها در شرایط پرفشار کمک میکند .

عوامل بازدارنده رشد تومور عمدتا بطور مثبت تنظیم اتوفاژ ها را به عهده داشته در حالیکه فراورده های آنکوژنی معمولا مانع اتوفاژ میشوند .

 تغییر و اصلاح ژن های اصلی اتوفاژ با اثر بر پیشرفت سرطان همراه است . با این حال نقش اتوفاژ در سرطان به وضعیت سلول ها وابسته بوده و میتواند توقف یا پیشرفت تومور را بدنبال داشته باشد .

 در این مقاله اطلاعات فعلی مان را در خصوص تنظیم متقابل اتوفاژ و نقش احتمالی اتوفاژ در پیشرفت و درمان سرطان در اختیار قرار میدهیم .

واژگان کلیدی :

اتوفاژ – بازدارنده تومور – آنکوژن – سرطان – درمان سرطان – PTEN  و p53  و RB  و E2F1  و Bcl-2

مقدمه :

 ماکرو اتوفاژ ( از اینجا به بعد به جای ان اتوفاژ را مورد استفاده قرار می دهیم ) عبارت است از فرایند سلول های فرعی یوکاریوت که در آن ساختار غشاء و عناصر سیتوپلاسمی از قبیل پروتئین های پیر و یا بد کار و اجزاء آسیب دیده و یا از کار افتاده را برای تشکیل وزیکول های کوچک دو غشایی با عنوان وزیکول های اتوفاژی مورد استفاده قرار می دهد .

وزیکول های اتوفاژی (Auto phagosome ) برای تشکیل اتو لیزوزوم های تک غشایی که در آن مواد موجود پس از تجزیه توسط هیدرولاز ها برای بیوسنتز در سلول باز جذب میشوند با لیزوزوم ترکیب میگرد د .

اتوفاژ ابزار مهمی برای حفظ هموستازی سلول ها و عملکرد های متفاوت و توسعه فعالیت ها محسوب میشود . این فرایند همچنین امکان بقاء سلول را در شرایط پر فشار از قبیل کمبود مواد غذایی و عفونت های پاتوژنی فراهم می آورد . از این رو در مقایسه با آپوپتوز اتوفاژ عمدتا فرایند بقاء سلولی محسوب میشود . بی نظمی ها در عملکرد اتوفاژ به بیماری های متفاوت از جمله ضعف اعصاب و بیماری های قلبی و سرطان ارتباط دارد .

در خصوص نقش اتوفاژ در سرطان شواهد بدست آمده حاکی از عملکرد اتوفاژ به صورت یک عامل بازدارنده رشد تومور می باشد . پروتئین های بازدارنده تومور از جمله فسفاتاز ها و همولوگ تنسین ( PTEN  ) و p53 و پروتئین رتینوبلاستوما با اثر مثبت بر تنظیم اتو فاژ همراهند .

در مقایسه فراورده های آنکوژن از قبیل BCL-2  و مسیر های AKT/TOR  بر اتوفاژ نقش بازدارندگی دارند . در راستای تایید بیشتر این مطلب نتایج بدست آمده حاکی از آن است که غیر فعال سازی ژن های اتوفاژی کلیدی از قبیل Beclin 1  و ATG4 c   موجب تشکیل تومور های سریع یا افزایش تشکیل تومور ها به وسیله عوامل سرطان زا در موش های آزمایشگاهی میشود . با این حال رابطه میان تنظیم اتوفاژ و تومور هنوز به خوبی مشخص و واضح نبوده به عنوان مثال P53 سیتوپلاسمی با اثر بازدارندگی بر اتوفاژ همراه است .

علاوه بر این با توجه به رابطه میان اتوفاژ ناقص با پیدایش تومور اتوفاژ همچنین امکان بقاء سلول های سرطانی در شرایط پرفشار نظیر کمبود اکسیژن در بافت های بدن یا سلول های سمی   در نتیجه مقاومت به درمان و بازگشت سرطان را فراهم می آورد .

در این مقاله مباحثی در خصوص نقش عوامل بازدارنده تومور و فراورده های آنکوژنی در تنظیم اتوفاژ بر نوع سلول را به طور خلاصه در اختیار قرار می دهیم .

مکانیزم های مولکولی عامل اتوفاژ ایجاد شده توسط PTEN عمدتا از طریق بازدارندگی ارتباط سیگنال دهی P13K – Akt – mTOR  انجام میگیرد .

FOXO3a   هدف بعدی بازدارندگی Akt تنظیم بیشتر نسخه برداری ژن های اتوفاژِ ی و نیز PINK1/ PARK6    را به دنبال دارد ( کیناز 1 شناخته شده ایجاد شده PTEN  ) .

PINK1 با به کار گیری دوباره میتوکندری با Parkin  به همراه LC3  موجب القاء میتوفاژ وابسته P62  و VOAc1 میشود .

با این حال مکانیز م های متعدد مستقل از  mTOR در اتوفاژ القاء شده با PTEN  نقش دارند .

 به عنوان مثال تراکم هسته FOXO3a  نیز به پروتئین کیناز فعال شده توسط AMP وابسته بوده که این پروتئین موجب فعال سازی در سلول های نشان دهنده PTEN  هسته ای میشود . بر اساس نتایج بدست آمده AMPK    فعال شده القاء اتوفاژ از طریق مکانیزم های متعدد از جمله بازدارندگی mTOR از طریق فعال سازی / فسفریل دار شدن TSC2  و فعال سازی P53  و پایدارسازی P27/ kip 1  را به دنبال دارد . اگر چه فعال سازی AMPK ایجاد شده توسط PTEN  هسته ای وابسته به پروتئین سندرم peutz – Jeghers  همچنان مبهم باقی مانده است . به نظر میرسد که LKB1   واکنش با PTEN  و فسفریل دار کردن آن را به عهده دارد . علاوه بر این PTEN  واسطه فعال سازی پروتئین کیناز یوکاریوت وابسته RNA  برای انتقال مسیر فاکتور 2a  (elf2a ) مستقل از فعالیت فسفاتاز آن محسوب میشود . بر اساس نتایج بدست آمده elf2a  فسفریل دار القاء و تبدیل Atg12  و LC3 از LC3I  به II را به عهده داشته که هر دوی آنها از جمله فاکتور های اصلی القاء اتوفاژ بشمار میروند . بدین ترتیب PTEN  احتمالا موجب اتوفاژ از طریق تداخل آن با دیگر عوامل بازدارنده تومور از قبیل پایدارسازی p53  و بازگرداندن فعالیت RB  میشود .