اتـــاق زیست

به نام خدا 

با سلام خدمت خوانندگان عزیز 

در ادامه مطلبی تحت عنوان اتوفاژی و درمان سرطان قرار دارد . در پایان این مطلب منابع آن ذکر خواهد شد.

 

تعدیل و تنظیم اتوفاژ در پیشرفت و درمان سرطان

چکیده مطالب :

اتوفاژ یک فرایند سلولی برای کاهش پروتئین های آسیب دیده و بخش های از کار افتاده یا آسیب دیده محسوب میشود . این فرایند با حفظ هموستازی سلولی به بقاء سلول ها در شرایط پرفشار کمک میکند .

عوامل بازدارنده رشد تومور عمدتا بطور مثبت تنظیم اتوفاژ ها را به عهده داشته در حالیکه فراورده های آنکوژنی معمولا مانع اتوفاژ میشوند .

 تغییر و اصلاح ژن های اصلی اتوفاژ با اثر بر پیشرفت سرطان همراه است . با این حال نقش اتوفاژ در سرطان به وضعیت سلول ها وابسته بوده و میتواند توقف یا پیشرفت تومور را بدنبال داشته باشد .

 در این مقاله اطلاعات فعلی مان را در خصوص تنظیم متقابل اتوفاژ و نقش احتمالی اتوفاژ در پیشرفت و درمان سرطان در اختیار قرار میدهیم .

واژگان کلیدی :

اتوفاژ – بازدارنده تومور – آنکوژن – سرطان – درمان سرطان – PTEN  و p53  و RB  و E2F1  و Bcl-2

مقدمه :

 ماکرو اتوفاژ ( از اینجا به بعد به جای ان اتوفاژ را مورد استفاده قرار می دهیم ) عبارت است از فرایند سلول های فرعی یوکاریوت که در آن ساختار غشاء و عناصر سیتوپلاسمی از قبیل پروتئین های پیر و یا بد کار و اجزاء آسیب دیده و یا از کار افتاده را برای تشکیل وزیکول های کوچک دو غشایی با عنوان وزیکول های اتوفاژی مورد استفاده قرار می دهد .

وزیکول های اتوفاژی (Auto phagosome ) برای تشکیل اتو لیزوزوم های تک غشایی که در آن مواد موجود پس از تجزیه توسط هیدرولاز ها برای بیوسنتز در سلول باز جذب میشوند با لیزوزوم ترکیب میگرد د .

اتوفاژ ابزار مهمی برای حفظ هموستازی سلول ها و عملکرد های متفاوت و توسعه فعالیت ها محسوب میشود . این فرایند همچنین امکان بقاء سلول را در شرایط پر فشار از قبیل کمبود مواد غذایی و عفونت های پاتوژنی فراهم می آورد . از این رو در مقایسه با آپوپتوز اتوفاژ عمدتا فرایند بقاء سلولی محسوب میشود . بی نظمی ها در عملکرد اتوفاژ به بیماری های متفاوت از جمله ضعف اعصاب و بیماری های قلبی و سرطان ارتباط دارد .

در خصوص نقش اتوفاژ در سرطان شواهد بدست آمده حاکی از عملکرد اتوفاژ به صورت یک عامل بازدارنده رشد تومور می باشد . پروتئین های بازدارنده تومور از جمله فسفاتاز ها و همولوگ تنسین ( PTEN  ) و p53 و پروتئین رتینوبلاستوما با اثر مثبت بر تنظیم اتو فاژ همراهند .

در مقایسه فراورده های آنکوژن از قبیل BCL-2  و مسیر های AKT/TOR  بر اتوفاژ نقش بازدارندگی دارند . در راستای تایید بیشتر این مطلب نتایج بدست آمده حاکی از آن است که غیر فعال سازی ژن های اتوفاژی کلیدی از قبیل Beclin 1  و ATG4 c   موجب تشکیل تومور های سریع یا افزایش تشکیل تومور ها به وسیله عوامل سرطان زا در موش های آزمایشگاهی میشود . با این حال رابطه میان تنظیم اتوفاژ و تومور هنوز به خوبی مشخص و واضح نبوده به عنوان مثال P53 سیتوپلاسمی با اثر بازدارندگی بر اتوفاژ همراه است .

علاوه بر این با توجه به رابطه میان اتوفاژ ناقص با پیدایش تومور اتوفاژ همچنین امکان بقاء سلول های سرطانی در شرایط پرفشار نظیر کمبود اکسیژن در بافت های بدن یا سلول های سمی   در نتیجه مقاومت به درمان و بازگشت سرطان را فراهم می آورد .

در این مقاله مباحثی در خصوص نقش عوامل بازدارنده تومور و فراورده های آنکوژنی در تنظیم اتوفاژ بر نوع سلول را به طور خلاصه در اختیار قرار می دهیم .

مکانیزم های مولکولی عامل اتوفاژ ایجاد شده توسط PTEN عمدتا از طریق بازدارندگی ارتباط سیگنال دهی P13K – Akt – mTOR  انجام میگیرد .

FOXO3a   هدف بعدی بازدارندگی Akt تنظیم بیشتر نسخه برداری ژن های اتوفاژِ ی و نیز PINK1/ PARK6    را به دنبال دارد ( کیناز 1 شناخته شده ایجاد شده PTEN  ) .

PINK1 با به کار گیری دوباره میتوکندری با Parkin  به همراه LC3  موجب القاء میتوفاژ وابسته P62  و VOAc1 میشود .

با این حال مکانیز م های متعدد مستقل از  mTOR در اتوفاژ القاء شده با PTEN  نقش دارند .

 به عنوان مثال تراکم هسته FOXO3a  نیز به پروتئین کیناز فعال شده توسط AMP وابسته بوده که این پروتئین موجب فعال سازی در سلول های نشان دهنده PTEN  هسته ای میشود . بر اساس نتایج بدست آمده AMPK    فعال شده القاء اتوفاژ از طریق مکانیزم های متعدد از جمله بازدارندگی mTOR از طریق فعال سازی / فسفریل دار شدن TSC2  و فعال سازی P53  و پایدارسازی P27/ kip 1  را به دنبال دارد . اگر چه فعال سازی AMPK ایجاد شده توسط PTEN  هسته ای وابسته به پروتئین سندرم peutz – Jeghers  همچنان مبهم باقی مانده است . به نظر میرسد که LKB1   واکنش با PTEN  و فسفریل دار کردن آن را به عهده دارد . علاوه بر این PTEN  واسطه فعال سازی پروتئین کیناز یوکاریوت وابسته RNA  برای انتقال مسیر فاکتور 2a  (elf2a ) مستقل از فعالیت فسفاتاز آن محسوب میشود . بر اساس نتایج بدست آمده elf2a  فسفریل دار القاء و تبدیل Atg12  و LC3 از LC3I  به II را به عهده داشته که هر دوی آنها از جمله فاکتور های اصلی القاء اتوفاژ بشمار میروند . بدین ترتیب PTEN  احتمالا موجب اتوفاژ از طریق تداخل آن با دیگر عوامل بازدارنده تومور از قبیل پایدارسازی p53  و بازگرداندن فعالیت RB  میشود .